★ Any Download helps download your favourite mp3 songs download fast, and easy. НАБОР СПОРТПИТА ДЛЯ СПОРТСМЕНА ДЛЯ НАТУРАЛА ДЛЯ ЗОЖ ДЛЯ ВОРКАУТА ДЛЯ ТЯЖЕЛОЙ АТЛЕТИКИ ДЛЯ ВСЕХ mp3 download from Any Download. If you feel you have liked it НАБОР СПОРТПИТА ДЛЯ СПОРТСМЕНА, ДЛЯ НАТУРАЛА, ДЛЯ ЗОЖ, ДЛЯ ВОРКАУТА, ДЛЯ ТЯЖЕЛОЙ АТЛЕТИКИ, ДЛЯ ВСЕХ! mp3 song then are you know download mp3, or mp4 file 100% FREE! Download your favorite mp3 songs, artists, remix on the web. Find the latest music here that you can only hear elsewhere or download here.

Аптечные препараты для быстрого восстановления после тренировки. Аптечные препараты в бодибилдинге и фитнесе на массу, для сушки, разгоняющие основной обмен, способ применения, курсы

Когда начинает обсуждаться фармакология в бодибилдинге, мнения разделяются. Есть те, кому наплевать на законы и принципы, кто вопреки побочным эффектам готов принимать запрещенные всемирными организациями препараты. Но если вы за легальные анаболики и не хотите употреблять сомнительную «химию», то вы нашли правильную статью. Здесь мы рассмотрим методику ориентированную на: увеличение мышечной массы и общей выносливости, возобновление продуктивности и работоспособности в бодибилдинге. Естественно, если сравнивать с сильнейшими химическими запрещенными препаратами, то эффект будет не так быстро и не так явно, зато вы существенно убережете свое здоровье от сильных рисков. Также не стоит забывать о правильном питании, специальных добавках и активных тренировках. Ведь это именно те «киты», на которых будет стоять ваш желаемый результат в спорте. Если всё это правильно сочетать, соблюдать стабильность и постоянность, то ваше тело не будет просто «водяным» или «раздутым», как при употреблении химических препаратов для бодибилдинга. Тем более, не секрет, что мышечная масса набранная неестественным образом имеет свойство «улетучиваться» после прекращения курса химфармы. А ведь нам нужен результат, который принесет свои плоды и сохранится на долго.

Бывают и спортсмены, которым или не нужна большая мышечная масса или ее хватает, но с лишним жиром есть проблемы. Поэтому, если вы страдаете лишним весом и желаете «подсушиться», то и для вас в этой статье найдутся полезные советы.

Ожидаемый прогресс и аптечная фарма

Далее будет представлена отечественная аптечная фарма для бодибилдинга и не только. Почему отечественная? Ответ прост – доступна и дешевле заграничных аналогов, а риск купить подделку исходит на нет. Следует отметить, что описанные в статье аптечные препараты для набора мышечной массы и сушки, также широко применяются в медицине.

Благодаря представленным ниже комбинациям вы разберетесь, как можно правильно комбинировать препараты, чтобы они не нейтрализовали действия друг друга, или чего хуже не навредили здоровью. Все эти комбинации имеют доказанный положительный эффект для тела спортсмена. Если вы раньше курсили запрещенной «химией», то попробовав аптечные анаболики, смело откажетесь от прошлых экспериментов. У вас в «плюсе» будет здоровье не подорванное побочками химии и стабильный результат. Хоть не такой быстрый, но постоянный, чистый и с реальной силой в мышцах.

Ниже представленные комбинации разработаны и утверждены специалистами из России, которые не один год проводили исследования и тестирования для выявления необходимых результатов. Они, также выяснили, что при грамотно поставленной тренировке, правильном питании и соблюдении представленных схем медпрепаратов, можно набирать по 5 и больше кг мышечной массы, от 3 месяцев до полугода. Естественно у каждого своя генетика, режим дня, питание и физическая активность, поэтому набор будет варьироваться индивидуально. Обязательно ведите дневник, где будете записывать все перечисленные аспекты. Особенно это необходимо для самоконтроля тем, кто занимается без помощи специалистов.

Чтобы организм мог адаптироваться и достаточно отдохнуть от быстрого набора мышечной массы и вызванного этим процессом стресса, рекомендуем делать не больше трех курсов по набору массы в 12 месяцев. Каждый курс пусть будет от 2 до 3 месяцев.

Эндоморфам по типу телосложения или тем, кого состояние мышечной массы приемлемо, но хотелось бы сделать и рельефнее и выявить давно желаемый пресс, рекомендуем обратить внимание на описание курса препаратов по «рельефному периоду».

Условия подбора препаратов в бодибилдинге

Хотелось бы отметить, что схемы препаратов о которых идет речь предназначены для «натуралов» бодибилдинга или тех, кто «завязал с химией». Ведь с запрещенными препаратами всё совсем по другому.

Как известно, в бодибилдинге усиленные физические нагрузки часто требуют поддержки фармалогией. И всё не потому, что это веяние моды или желание быстрых результатов, а природная необходимость организма, который сам не способен так скоро восстанавливаться и «работать на максимальных оборотах». Но, всегда следует учитывать состояние всего организма и этапов подготовки спортсмена в годичном цикле при применении аптечной фармакологии.

При подборе комплекса препаратов вам следует учесть следующие требования:

• Выводы от врачебных наблюдений за биохимией организма;
• Особенности центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и др.;
• Резистентность, адаптация к препаратам;
• Обязательное лечение или профилактика врожденных и приобретенных заболеваний;
• Психологическое состояние и реакции в периоде соревнований.

Тренировочный процесс и его этапы

Давайте разделим тренировочный процесс на три всем известных этапа: подготовка, соревнования и переход.

В течении тренировочного года, каждый период имеет свои задачи. Для них подобраны и специальные комплексы фармакологических средств.

Этап «подготовительный» — работа на набор массы. Этот эта представляет собой всестороннюю подготовку. Он продолжается в большинстве 14-16 недель и имеет повтор по два раза в год. Это если спортсмен весной и осенью принимает участие в соревнованиях. Объемно-силовое время длится 3 недели. На массу специальная тренировка идет около 7 недель. В течении 5 недель обычно «подтягивают» отстающие мышцы. Главная задача этого периода — увеличить мышечную массу и спортивную силу.

Этап «соревновательный» — рельеф или «сушка». Задача этапа заключается в изменении групп мышц без потери количества. Для этого интенсивность и объем тренировки повышают, чтобы убрать прослойку жира, а мышцы смогли вырисоваться. Сам этап длится в среднем от 12 до 16 недель. Изменяется диета и тренеровки, и все для формирования рельефной мускулатуры от 4 до 6 недель.

Этап «заключительный» является переходным, обычно он охватывает первые два месяца лета и зимы.

Аптечные витамины и полезные вещества

Аптечные стероиды или анаболизаторы

Аптечные стероиды для набора мышечной массы, это по сути, препараты, которые не запрещены и не наносят вреда организму, но способны усилить анаболистический процесс.

Период отдыха

По большей части отдых продолжается не больше 3-х недель. Необходимо снизить все виды силовых нагрузок или вообще их исключить. Возможно, займитесь плаванием, ездой на велосипеде, бегом трусцой или еще чем-нибудь для вас интересным, отвлекающим и не напрягающим. Препараты также следует исключить, ведь и от фармакологии нужен не менее активный отдых.

Также можно принимать различные аминкислоты, если вам это интересно, рекомендуем обратиться к следующим схемам:

На сайте сайт предоставлена информация исключительно ознакомительного характера. «IronSet» не продает и не призывает к употреблению сильнодействующих веществ, в том числе анаболических стероидов. Данная информация собрана из общедоступных источников и не может служить основанием для принятия решения об использовании тех или иных препаратов. Представленная на сайте информация не призывает к применению или распространению сильнодействующих веществ.

)
Дата: 2015-11-12 Просмотры: 47 126 Оценка: 5.0

Важно! Сайт «Твой Тренер» не продаёт и не призывает к употреблению анаболических стероидов и других сильнодействующих веществ. Информация предоставляется для того, чтобы те, кто всё же решил их принимать, делали это максимально грамотно и с минимальным риском для здоровья.

До тренировки

После тренировки

Здравствуйте, уважаемые читатели! Сегодня мы обсуждаем препараты для бодибилдинга. Большинство атлетов, особенно молодых и начинающих, занимаются, не применяя стероиды и допинг. Но для ускорения процессов пользуются разрешенными веществами, которые можно купить в аптеке.

Мы разберем степень пользы таких аптечных средств, и вы сможете определиться, какие из них подойдут вам и для чего. А также немного поговорим на тему запрещенных стимуляторов.

Что надо знать

Многие из лекарств разработаны с целью достижения прогресса в наращивании мускулатуры, ускорения метаболизма, облегчения тренировок и ускорения восстановления после них.

Специалисты настоятельно советуют бодибилдерам до 18 лет работать без спортивного питания, на ресурсах собственного тела. Прежде чем обратиться к дополнительным средствам, спросите совета у тренера и врача.

Стероиды и прочий допинг – это тяжелая артиллерия и верхний ценовой сегмент. Аптечные препараты дешевле, выполняют похожие функции, но не ударными темпами и не оказывают такого критического воздействия на организм.

В любом случае настоятельно рекомендую придерживаться инструкции. Они написаны не только для фармакологов и медиков, но содержат информацию, доступную пониманию. Важное здесь – это пункты «Показания к применению» и «Противопоказания». Отступление от написанного чревато нарушениями в организме и мнимыми результатами.

Первая десятка

Незапрещенные аптечные безрецептурные лекарства дополнят достижения ваших тренировок, повысят выносливость, укрепят суставы.

Приведу топ-10, которые пользуются популярностью, поскольку дают лучшие результаты:

Запретный плод

Когда бодибилдер чувствует, что действует на пределе физических возможностей, появляется соблазн простимулировать организм в достижении сверхрезультатов.

И тут некоторые пренебрегают осторожностью и нарушают правила, прибегают к запрещенным фармакологическим препаратам. Чем это чревато, не надо даже говорить. Спорт потерял по этой причине множество талантливых атлетов и личностей.

Взвесив за и против, согласитесь, что даже самые рекордные достижения не стоят человеческой жизни. Лекарственные препараты, разрешенные к применению, даже безрецептурные, принимайте под наблюдением вашего тренера или спортивного врача. Мы все индивидуальности, и наш организм по-разному относится к вмешательству любых стимуляторов.

Арнольд Шварценеггер о стероидах сказал так: «Лучше, если вы построите физическую базу с помощью стероидов, а не на их основе». Сам легендарный спортсмен с осторожностью пользовался таким допингом как динабол.

Кроме того, мошенники выпускают подделки как стероидов, так и аптечных препаратов. Поэтому здесь не помешает любопытство: прежде чем употреблять даже самый безобидный препарат, изучите его состав, действие, побочные свойства.

Калининградский бодибилдер Алексей Беккер свое отношение к препаратам выразил фразой: «Я считаю необходимыми элементами спортивного питания витамины, ВСАА и хороший протеин, а также комплекс аминокислот. Все остальное уже по желанию».

Лазар Ангелов подчеркивает, что из спортивного питания он употребляет протеин, казеин, ВСАА, глютамин, жиросжигатели и витамины.

Обычно аптечные препараты для бодибилдинга принимают, чтобы улучшить переносимость тренировок и усилить эффект от них. Аптечная фарма включает в себя вещества, не являющиеся стероидами и прогормонами, потому он подходит и для натурального атлета. В обычной аптеке без рецепта можно приобрести витамины и минералы, а также ряд веществ, обладающих небольшими анаболическими свойствами, и возможностями улучшать питание мышечной ткани.

Витамины и минералы

Это вещество представляет собой комбинацию магния и калия. Показан при дефиците микроэлементов, который неизбежно наступает при применении диеты для снижения процента жировой прослойки. Широко используется в циклических видах спорта для повышения выносливости мышц, в том числе, и сердечной. В бодибилдинге принимается также для профилактики судорог при применении высокообъемных тренировок. Дозировка зависит от формы выпуска, принимать следует утром, с пищей, обычно по 1-2 таблетки.

Представляет собой органическую кислоту, производную микрожлемента калия. Используется для повышения естественных анаболических свойств организма, влияет на синтез белка, обеспечивает регулирование водно-солевого баланса. Применяется для поддержки физической активности в дозировках от 1,2 до 2 г суточно.

Обычно берут недорогие, вроде «Ундевита» или «Компливита». Имеет смысл подбирать, проконсультировавшись, хотя бы, с терапевтом по поводу дозировок витаминов. Единого мнения относительно пользы этих комплексов нет. Некоторые атлеты просто принимают двойную дозировку, чтобы обеспечить повышенную потребность в витаминах и минералах, другие – исключительно по инструкции. Распространено и отдельное употребление витаминов группы В, как наиболее способствующих ускорению метаболизма.

Эти аптечные препараты для бодибилдинга принимаются ради поддержки синтеза белка. Наиболее эффективны они на фоне нормально организованной диеты, так как, по сути, не способствуют увеличению количества питательных веществ, а только помогают их правильно применить.

Инозитол или рибоксин – аптечный допинг, используемый в бодибилдинге для поддержки сердечной мышцы. На «сушке» при высокообъемных тренировках и большом количестве кардио она может страдать, в том числе, и от перегрузок. Рибоксин улучшает клеточный обмен в сердечной мышце, и способствует сохранению ее здоровья. Кроме того, некоторые атлеты считают, что он обладает общими анаболическими свойствами, что в медицине пока не доказано.

Милдронат

Вещество, улучшающее переносимость нагрузок. Обычно опытные спортсмены предпочитают инъекционные формы из-за большей биологической доступности. Милдронат в бодибилдинге применяется при высокоинтенсивном тренинге, он обеспечивает более быстрое протекание обменных процессов в клетках, и помогает лучше восстанавливаться после занятий. Обычно применяется в дозировке 10-20 мг, есть и оральная форма.

Триметазидин

Напоминает предыдущий препарат для аптечного бодибилдинга. Улучшает переносимость организмом физической нагрузки, способствует более качественному питанию мышц. Стоит дешевле милдроната, потому очень распространен.

Глицерофосфат кальция

Препарат, применяемый в медицине для лечения дистрофии. Улучшает переносимость и усвояемость организмом белка. Часто используется в дозировке 100 мг на 8 кг веса, чтобы обеспечить более полную отдачу от диеты. Целесообразно применять с высокобелковыми рационами. Противопоказан при почечной и печеночной недостаточности, может вызывать индивидуальную непереносимость.

Сжигатели жира и аналоги

Сальтос

Является простым термонегником. Такие аптечные препараты для бодибилдинга напоминают . Они повышают температуру тела на 1 градус, стимулирует нервную систему. Часто применяется как аналог более дорогих термогеников с эфедрином и ему подобными веществами. Обладает широким спектром побочных эффектов от чисто психологических (чувство тревожности и страха), до физических – дрожание рук, тремор мышц, обильное потоотделение.

Метформин

Препарат для лечения диабета, влияет на углеводный обмен. В бодибилдинге используется как аналог липотропных веществ. Может вызывать многочисленные побочные эффекты от тошноты и головокружения до потери сознания. Необходима оценка здоровья поджелудочной железы перед началом курса.

Синтетические гормоны щитовидной железы продаются под этой торговой маркой. Вещество ускоряет метаболизм и сжигание жира. Этот препарат из аптечной фармакологии в бодибилдинге применяется в связке с антикатаболиками, например, гормоном роста. Причина – высокая активность, способность «сжигать» не только жир, но и довольно быстро избавлять от мышечной массы. Имеет массу побочных эффектов, включая снижение собственного уровня гормонов щитовидной железы.

Адаптогены

Продается либо собственно настойка левзеи, либо таблетированные формы, включая «Леветон», и иные препараты. Является растительным адаптогеном, улучшает переносимость любых физических нагрузок. Способствует синтезу белка и обладает анаболическими свойствами. Они, естественно, ниже, чем у специализированных препаратов, потому настойку и критикуют довольно часто.

Экстракт родиолы розовой

Повышает активность сократительных белков, потому часто используется не только как аптечный препарат в бодибилдинге, но и в качестве средства для спортсменов циклических видов спорта. Стимулирует нервную систему, назначается при астеническом синдроме, хронической усталости. Применять следует с осторожностью, так как препараты родиолы розовой повышают давление.

Солодка голая

Выпускается в форме настойки, и экстракта. Входит в состав БАДов. Влияет на работоспособность мышц спортсмена под нагрузкой. Увеличивает показатели силы и силовой выносливости. Является мощным адаптогеном, улучшает переносимость кратковременной гипоксии.

Бодибилдинг многие связывают с дорогостоящими препаратами. Или вредящими здоровью. Причина – незнание. Альтернатива существует. Оказывается, необходимые препараты продаются в аптеке. Недорогие, эффективные и безвредные. Их прием позволяет «качать железо» на новом уровне, без угрозы побочных эффектов.
Повышение мышечного тонуса, улучшение обмена веществ, ускорение роста «массы» – задачи нужных бодибилдеру препаратов. Таковыми являются ферменты, анаболизаторы и аминокислоты.

Анаболизаторы

Ускоряют синтез веществ (этот процесс называется анаболизм). В частности – белков, «строительного материала» мышечной ткани. В итоге – ускоряют рост мышц, повышая КПД тренировок. Зачастую имеют полезные дополнительные эффекты. Например, улучшает работу сердца, а L -карнитин способствует сжиганию жира.
Не стоит превышать превышать рекомендуемую инструкцией дозировку. Активность анаболизаторов высока, избыток повлияет негативно. Ударно тренирующимся подойдут средняя и максимальная дозировки.

• Калия оротат . Увеличивает силу сокращения мышц, способствуя повышению интенсивности тренировок. Ускоряет восстановление, улучшает белковый обмен. Дополнительно – укрепляет сердце. Это полезно, поскольку бодибилдинг подвергает его перегрузкам.
• Сафинор . Имеет свойства оротата калия, поскольку содержит его. Дополнительные компоненты сафинора ускоряют рост мышц. Также – снимают стресс, помогают настроиться на тренировку.
• L -карнитин . Активизирует «доставку» жиров в мышцы, увеличивая их энергопитание, существенно повышая тонус. Эффект применения – намного более интенсивные тренировки, сжигание жира.
• Лив-52 . Ускоряет анаболизм. Улучшает пищеварение, благодаря чему усваивается больше полезных веществ. В том числе – белков, необходимых для роста мышц.
• Экдистен . Безвредная альтернатива анаболическим стероидам. Эффект применения аналогичный, почти такой же сильный. Значительно ускоряется анаболизм, повышается мышечный тонус. Но отсутствуют побочные эффекты, независимо от дозировки.

Аминокислоты

Не влияют на анаболизм напрямую. Но являются составными компонентами белков организма. Принцип прост: больше аминокислот – быстрее образуются белки, необходимые для увеличения объема мускулов.
Заменимые аминокислоты организм способен синтезировать из других компонентов. Незаменимые – только получать в составе пищи, специальных препаратов. Пищевые продукты обычно содержат мало аминокислот и компонентов их синтеза. Целесообразен дополнительный прием.

Допустимо превышение дозировки. Но не более, чем в 3 раза, иначе побочные эффекты перевесят пользу, а препарат израсходуется впустую. Важно помнить: организм усваивает ограниченное количество аминокислот и белков за сутки. Излишки выводятся. Между курсами приема требуются перерывы.

• Глютаминовая кислота . Заменимая (синтезируемая) аминокислота. Требуется в большом количестве: доля в составе белков организма – до 25%. Помимо улучшения белкового синтеза, укрепляет иммунитет, ослабленный усиленными тренировками, снимает стресс, поднимает настроение.
• Альвезин . Раствор несинтезируемых аминокислот. Всех одновременно, в высокой концентрации. Результативность превосходная, но применение внутривенное (ставится капельница). Делать неудобно, но введение непосредственно в кровь обеспечивает быстрое стопроцентное усвоение.
• Метионин . Незаменимая аминокислота. Полезен не только как компонент белкового синтеза: имеет ряд полезных дополнительных эффектов.

Спортивная польза метионина

Усиливает выработку нужных гормонов. Оптимизирует обмен веществ. Ускоряет рост тканей, регенерацию поврежденных участков. Способствует расщеплению жиров, выводу токсинов и побочных продуктов (меньше болят мышцы после тренировки).
Позволяет существенно повысить интенсивность тренировок, поскольку повышает естественную выработку адреналина. Также – способствует образованию креатина, необходимого для совершения «взрывных» усилий. Которые отлично стимулируют рост массы и силы.

Ферменты

Катализируют (ускоряют) нужные химические реакции в организме. Рост мышц – совокупность химических процессов. Расход энергии на подъем тяжестей, посттренировочное восстановление – тоже. Бодибилдеры принимают ферменты, ускоряющие именно эти химические процессы.
Дозировать осторожно, строго следуя инструкции. Ферменты высокоактивны. Избыток сразу нарушает процессы, возможны негативные последствия. Таковые могут аннулировать достигнутый приемом положительный эффект.

1. Цитамак (цитохром с) . Улучшает снабжение организма кислородом. Существенно сокращает восстановительные периоды. Помогает выдерживать более высокие нагрузки (а рост мышц стимулируют именно нагрузки). Позволяет сократить паузы отдыха между подходами и упражнениями.
2. Фестал . Улучшает качество переработки пищи, степень усвоения полезных веществ. И состояние всей пищеварительной системы – «добытчика» строительного материала для мускулатуры бодибилдера.
3. Корсил . Защищает печень. Высокие нагрузки, прием препаратов (любых), усиленное питание повышают уровень токсинов. Печень, выводя их из организма, подвергается нагрузке. Корсил помогает ее преодолеть.

Фармакология анаболических стероидов

Реферат

Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты улучшают работоспособность, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

Введение

Андрогены

Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придатка яичка, семявыносящего протока, семенных пузырьков и семявыбрасывающего протока) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981) . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадного человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли ткань-мишень необходимой ферментной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при изучении тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — это анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Заманчивая гипотеза состоит в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогенов и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такие знания могут в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболико-андрогенной диссоциации.

Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для улучшения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

Контроль над анаболическими стероидами

Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Тем не менее, во всем мире есть легкодоступные запасы стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных препаратов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение больших количеств этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды как запрещенный класс в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β ₂ -агонистов, которые также считаются обладающими анаболической активностью.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, государственных органов и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в спорте людей. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50. % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное число потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие работоспособность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 образцов мочи, проанализированных в 2006 году 34 лабораториями, аккредитованными ВАДА, 4332 (2%) были обнаружены как содержащие запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск обвинений и штрафов.

Химическая структура и активность

Обычные анаболические стероиды

Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замена в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом по аналитическим исследованиям, воспроизведенной с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( ^1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: ¹ ундециленоат; ² ацетат; ³ пропионат; ⁴ гептаноат; ⁵ деканоат; ⁶ гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс ⁷ — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

Устная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида путем метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотным остатком (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попав в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем длиннее цепь, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым увеличивая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластырь» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

Стероидные диетические добавки

В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Это следствие их широкой доступности, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, и поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории заставляют включать такие соединения в свои наркологические лаборатории. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму первого прохождения, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы масс-спектрометрией, но не другими аналитическими методами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

«Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме составляет примерно 1/10 от концентрации у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферической конверсии более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ ₄ ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

Дизайнерские стероиды

Дизайнерские анаболические стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для правительственной программы допинга.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого уровня вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестационной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который до сих пор используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена нандролона этильной группой, а не этинильной группой, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму первого прохождения, интересно, что в инструкциях от BALCO Laboratories было необходимо поместить несколько капель жидкого препарата под язык, т. Е. сублингвальный способ введения. THG был невидим на обычном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, являются норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на целенаправленном выборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетную масс-спектрометрическую идентификацию с квадрупольным электрораспылением.

Механизмы действия

Считается, что анаболические стероиды действуют посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит в пределах от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также посредством стимуляции нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, ограниченного цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является бесхитростным с учетом огромных достижений в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствуют статистические данные, собранные ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

Эйзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью перинеального комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана, потому что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (извлеченный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger с соавторами предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, в качестве меры тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

Таблица 1

Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хаган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Hayes (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических ответов у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в простате, бульбокавернозной мышце / поднимающей задний проход и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. такие как поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al. ., 1976; Bartsch et al. ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может отражаться усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход, из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который явно недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

Возможной основой для увеличения миотрофического и андрогенного соотношения может быть использование фундаментального различия между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболической-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые признаки, такие как углубление голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также что существует большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен за счет 5α-редукции в андрогенных тканях-мишенях, что аналогично гипотезе, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном приеме этих препаратов, даже тех, которые имеют очень высокое значение миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом принято считать, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивного олигомерного комплекса, секвестрируемого белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных высокой температурой, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 диссоциирует, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, запуская формирование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток. . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Для регуляции транскрипции, опосредованной ядерным рецептором, требуются комплексы соактиватора и корепрессора, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции, роста или дифференцировки клеток.

Функция доменов активации транскрипции на рецепторе — опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы содержат лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для рекрутирования коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого. рецептор.

На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецепторов андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные сиротские рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Feldkoren и Andersson (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогена, измеренная с помощью анализов связывания лиганда, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). В качестве модели использовались три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях, несомненно, имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

Совсем недавно были использованы биоанализов in vitro , чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG был примерно в 10 раз ниже, чем EC ₅₀ эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют аналогичным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход мыши, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты здоровья населения. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

Антикатаболическая активность

Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что прием этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было высказано мнение, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных в то время (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору доктора Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, у пациента с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет его отсутствие общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, можно было вызвать в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высоким сродством (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

Поведенческие механизмы

Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, в том числе касающиеся сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002), а также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это и основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от участия непосредственно перед соревнованиями в ожидании теста на наркотики, могут затем испытать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, поскольку они будут в состоянии андрогенной недостаточности, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения для отчетности ВАДА, равного 4.

Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор сосредоточен на животных моделях и воздействии стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA _A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, например стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

Таблица 2

Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf and Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в различной степени от стимулирующего до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно было бы вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

Клиническое применение

Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически полезность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х годов многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако особенно примечательно то, что в последнее время возможности анаболических стероидов в качестве терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, согласно обзору Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической пользе терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании исследований с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть возможность заместительной гормональной терапии мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного эритропоэтина человека и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как деканоат нандролона, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки анаболических стероидов для спортсменов. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 г., пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Значение этих последующих результатов следует подчеркнуть для тех, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что «уровень дозы у спортсменов национального уровня не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены, занимающиеся выносливостью и спринтерским бегом, используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам появилось очень мало недавней информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые предпочитают жульничать.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были тщательно изучены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Гауэр, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

Таблица 3

Побочные эффекты от приема анаболических стероидов