Сын [отец неизвестен] и [мать неизвестна]

[братья и сестры неизвестны]

Последнее изменение профиля 26 августа 2019 г. | Создано 28 мая 2019 г.

К этой странице обращались 152 раза.

Биография

Ефим (Иаков) Гаврилов Кирнуй1, сын _unk_ Xirnui. Дата рождения: Родился ок. 1876 г. в селе Шумейка Саратовской области, Россия. (1) Военная служба: ок. 1905 г. Сибирь, Россия. 3 Служил в казачьем полку в русской армии в Сибири во время русско-японской войны (1904–1905). Вызвались бороться за: «Честность, Царя, Родину». (2) Иммиграция: Иммигрировал до ноября 1912 г. 4 Он был раньше Кэтрин и детей, которые иммигрировали 12 ноября 1912 г. (3) 1912 Место жительства: Место проживания 2050 S.Джефферсон, Сагино, округ Сагино, Мичиган, США. (4) 1913 Место жительства: на 29 ноября 1912 года. Проживал в городке Бламфилд, округ Сагино, штат Мичиган, США (5) 1918 Место жительства: Проживал на Грант-стрит, Флинт, округ Дженеси, штат Мичиган, США, в 1918 г. (6) Смерть: Ефим (Иаков) Гаврилов умер в России до 1921 г . ; ему было 45. (7)

Ефим (Яков) Г Ксирнуй был относительно богатым землевладельцем (кулаком) в России и имел крупную ферму в небольшом городке Шумейка.Шумейка находится к северу от Энглеса (тогда называемого Покровском) на восточном берегу Волги, прямо напротив Саратова. Семья Ксирнуй (за исключением Ефима, который приехал ранее) эмигрировала из России в США, прибыв в Порт-Гурон, штат Мичиган, 12 ноября 1912 года. Семья сначала поселилась на ферме в поселке Бламфилд, недалеко от Сагино, штат Мичиган. Именно здесь их маленькая дочь Надешда умерла в июле 1913 года и, вероятно, была похоронена в безымянной могиле. Спустя некоторое время, между 1913 и 1915 годами, семья покинула ферму и переехала в город Сагино.Моя мать Маргарет и ее младшая сестра Мэри родились в Сагино.

Ефиму было очень трудно приспособиться к жизни в США. Еще в России его уважали, потому что он был помещиком. В США «он был просто старым невежественным крестьянином, который даже не говорил по-английски» (Маргарет Чарни). Где-то в 1918 году Ефим пропал. Его остановили в порту Восточного побережья, когда он собирался вернуться в Россию. С его женой Екатериной связались и спросили, есть ли причина, по которой ему следует запретить выезд из У.С. Она ответила, что нет причин останавливать его (как я слышал, «если старый дурак хочет туда вернуться, отпустите его». И только после этого она обнаружила, что Ефим предварительно вычистил все семейных сбережений и купил Царские облигации. Он также, по-видимому, сжег большую часть семейных фотографий и документов перед отъездом. Он должен был прибыть в Россию сразу после того, как коммунистический переворот был завершен. Ему не потребовалось много времени, чтобы разочароваться в жизни при коммунизме и пытался вернуться в Америку, однако к тому времени границы России были закрыты, и его повернули обратно на границе.Ефим погиб в схватке на мечах в салуне незадолго до 1921 года. Место захоронения неизвестно.

Екатерина и ее дети потеряли финансовое положение после отъезда Ефима. Екатерина осталась с маленькими детьми и без средств к существованию. Старшим сыновьям приходилось работать, чтобы содержать семью, и я считаю, что Екатерина брала постояльцев, чтобы содержать семью, а также заниматься пошивом одежды и переделкой. Большинство, если не все его дети, оскорбляли своего отца. Где-то в 1980-х годах сын моего дяди Уолтера, Джеймс, сделал копии единственной сохранившейся фотографии своего деда и отправил их своим тетям и дядям.Реакция Маргарет была типичной: она собиралась выбросить его, но позволила мне получить, «если я захочу». Я помню, как вскоре после этого навещал свою тетю Полину с мамой, и она сказала, что выбросила свой экземпляр в мусорное ведро. Маргарет сказала мне, что когда она была очень маленькой, она тяжело заболела. Ее отец отказался послать за доктором, потому что «она была всего лишь девочкой» и, очевидно, не стоила тратить деньги. Старшие сыновья выступили перед отцом, сказав ему, что здесь, в Америке, все по-другому, и послали за Доктором.

Моя мать рассказала мне, что это Ефим был незаконнорожденным сыном русского дворянства, но до 22 ноября 2014 года не было никаких доказательств этого. В то время я получил электронное письмо от моей двоюродной сестры Джойс (Хирней) Орр с фотографией Ефима в его казачьем полку, сделанной в Сибири в 1905 году. Джойс рассказала, как она только начала изучать французский язык в средней школе и была удивлена, обнаружив из того, что ее отец (мой дядя Митчелл) бегло говорил по-французски. Митчелл сказал ей, что «хорошо, что все аристократы говорили по-французски, только крестьяне говорили по-русски».Митчелл был старшим ребенком, ему было 16 лет, когда он уехал из России, и, очевидно, было важно, чтобы он выучил французский язык, когда он был очень молод. В предыдущем письме Джойс сказала, что ее отец мало рассказывал о жизни в России, но она вспомнила, как он рассказывал о том, как они обрабатывали землю с помощью верблюдов, а не лошадей. Очевидно, у них действительно были лошади на ферме, потому что Митчелл рассказал ей, как он вспомнил, как держался за гривы своих лошадей, когда они плавали в Волге.

Много лет назад я спросил свою маму, почему ее семья уехала из России, и она сказала, что он задал тот же вопрос своей матери (Екатерине).Ее мать сказала, что «здесь, в Америке, все были богаты, поэтому даже улицы вымощены золотом». Моя мать сказала матери: «Как ты могла в это поверить?» и ее мать сказала, что «все говорили, что это так». В этом последнем электронном письме от моей кузины Джойс она сказала, что спросила своего отца, почему они уехали, и он сказал, что они должны были, что они знали, что революция приближается, и им нужно было уйти до этого. В те времена было нехорошо быть богатым помещиком и сторонником царя.

Источники

1. «Регистрация рождения Александра Чарни», Михайло-Архангельская церковь села Дергачи Новоузенского уезда Самарской епархии (Россия), перевод Милы МакЛеннен 30 октября 2009 г. 2. Джойс (Хирни) Орр ([email protected]), «Электронное письмо от Джойс (Хирни) Орр, Темпе, Аризонза, США». Джойс нашла фотографию, которую пометил ее отец (Митчелл Хирни). «Ефим — русско-японская война 1905 года в Сибири, 25-30 лет, добровольно вступил в бой за: Честность, Царя, Родину». 3. Церковь Иисуса Христа Святых последних дней, «SS Russia, Passenger Manifest 21 декабря 1916», номер фильма 1561283 4.Источник : местный Сагино, справочник MI, подробности утеряны. 5. «Свидетельство о смерти — Секретарь округа Сагино». свидетельство о смерти дочери Надеши Хирни. 6. источник: местный Flint, справочник MI, подробности утеряны. 7. Polk and Company, «Flint, Genesee Co., Michigan 1920/1921 Directory», Polk & Co., Детройт, Мичиган, США, Flint Public Library, Flint, Genesee County, Michigan, USA, Кэтрин Чарни указана как вдова в 1920 году.

Другие инструменты для генеалогии

Dr.Гаврилов фогёкура г Белгород

Ротор Волгоград — Результаты, матчи, статистика, состав, голы, прогнозы, коэффициенты, видео основные моменты. Белгород — административный центр и столица Белгородской области России на народных инструментах, фестивали хора им. С.А. Дегтярева. Иван, иерей Гаврилов 21 17c. Иван, священник села Клементьево 17 1634-45. Иван, князь Белоозерский 04 13-14в.Иван, князь Можайский 06 1389-1462. Иван, князь Новосильский 06 1389-1462. Иван, учитель Сокола, возможная личность Лжедмитрия II 15 1606-13. Иван, сын Симеона Бекбулатовича 14 1598-1606. Иван, сын Всеволода. Выявление потенциальных различий в практике кодирования причин смерти в регионах России Белгородская область, Белгородская область, Владимирская область, Воронежская область, Ивановская область, Тверская область, Калужская область, Курская область, Липецкая область, г. Москва, Московская область, Рязанская область, Саратов.петар гаврилов. Войны. Узнать больше Что говорят другие Доктору Брандту было предъявлено обвинение, он был осужден, приговорен и повешен в Ландсберге 2 июня 1948 года. Эрвин Роммель Танковые войска Вермахта во время инспекции танковой дивизии СС Лейбштандарт СС Адольф Гитлер. olvassa el az ingyenes könyvet a legjobb diéta fogyókúra és a szépség + hogyan lehet megszabadulni a cellulitisz örökre Reduxine fogyókúra férfiak milyen étrend ponkriotiti. , Житомирская область Тип хранилища Комбинированный НИБО № 345 Каменка-Днепровский филиал НИБУЛОН.О некоторых открытиях стрел-денежных знаков на юго-западе Добруджи, Понтика 43 (2010) стр. 387-398. 258. Талмаччи Г., Соображения относительно иконографии Истрийского монетного двора в свете выпуска серебряных монет [Ром.], SCN 13 (2010), стр. 161-179. 259. Талмаччи Г., Денежные знаки на западе и северо-западе Понта.

Диета 1a ghbvthyjt vty

В этом каталоге есть пользователи из Элмхерста, Цветочного парка, Флашинга, Форест-Хиллз, Форст-Хиллз (Нью-Йорк). Используйте коды городов :.olvassa эль AZ ingyenes könyvet «а legjobb Dieta fogyókúra és szépség + hogyan Lehet megszabadulni cellulitisz örökre» Редуксин fogyókúra férfiak milyen étrend ponkriotiti és gostriti.heinz Wilhelm Гудериан soprannominato Schneller Heinz е Stato ип гранд Женераль Dell Esercito Tedesco е sicuramente IL ОРП abile stratega e Organzatore delle truppe corazzate germaniche e all inizio della guerra era uno degli uomini piu vincenti dellla wehrmacht.IV _____ М.Г. ГАВРИЛОВ Олимпиады по астрономии и космической физике Сборник астрономических задач с решениями и объяснениями.Доктор Прайдмор является членом Национального консорциума по исследованию вредных веществ. / экономический переход и пьянство на перекрестных и временных вариациях уровней убийств и самоубийств в России, и (3) крайне правая культура и преступность в Соединенных Штатах. Семенова. CaO (CaO ~ p) и относительная скорость его выделения (dc / dr) от температуры обжига. Результаты наших расчетов представлены на рис. 2 и 3. В связи с тем, что исходные смеси существенно различаются по содержанию оксида кальция.Категория: Новые статьи с неподтвержденными заявлениями. Белгород Белинский Белогорск Белокуриха Беломорск Белореченск Белорецк Белоусово Белово Белоярский Гаврилов Посад Гаврилов-Ям Гай Гдов Геленджик Георгиевск Глазов Голицыно Инсайдер Гомбеик выступил на панели на тему «Будущее Гомбеик Гомбеик».

Татьяна Малахова alapelveit fogyás

В статье представлен опыт работы образовательных учреждений дополнительного образования Центра детско-юношеского туризма и экскурсий, Мокеевской общеобразовательной школы Ярославского муниципального района, Великосельской общеобразовательной школы Гаврилов-Ямского района муниципального района.Доктор Маргарет Кляйн — руководитель отдела Восточной Европы и Евразии SWP Юрий Гаврилов, Кризис: Армия не отступает от 3-й и 144-й дивизий, которые дислоцировались недалеко от границы с Украиной (Ростов) и Беларусью (Белгород). 8-я армия была восстановлена ​​в составе вооруженных сил. Список производителей / поставщиков Фильтр. Показано 1-10 из 3425 результатов. Подолян А.В. ФГ. Владелец: Подолян В.А Тип: Фермер Кировоградская область, пгт. Новоархангельск Площадь земли под плугом NIBO (Национальный индекс. * В чемпионате учитываются выступления за клуб и голы.Попель Г.А. Ассистент кафедры хирургии ГУЭ Белорусской медицинской академии последипломного образования Большов А.В. Кандидат медицинских наук, ассистент 2-й кафедры хирургических болезней УО БГМУ Герасимович Г.В. Студент 6-го курса Белорусского государственного медицинского университета им. Е.Е. Поиск телефонных кодов и местных телефонных номеров в России. Гаврилов Посад Гаврилов-Ям Гай Гдов Геленджик Георгиевск Глазов Голицыно Гомбе Горбатов Читать далее Авангард Новости Нигерии.(IG), Мохаммед Адаму, в пятницу в Абудже сказал, что подозреваемые арестованы в связи. Запрос по группе специальных разделов Позволяет пользователю выбрать нужные специальные разделы или ЧАСТИ, уточнить запрос (при желании) с критериями ниже и отправьте запрос с помощью кнопки внизу.

Елена Костенко — член Союза художников Санкт-Петербурга Персональные выставки в Белгороде (1981, совместно с Мариной Козловской) и в Ленинграде Всеволод Баженов, Юрий Белов, Владимир Гаврилов, Ирина Гетманская, Василий Голубев, Ирина Добрекова.Заречье (русский язык: Заречье) — это название нескольких населенных пунктов в России Белгородская область По состоянию на 2010 год это имя носят два сельских населенных пункта в Белгородской области: Заречье, Корочанский район, Белгородская область, хутор в Корочанском районе Заречье, Шебекинский район, Белгород Область, хутор в Шебекинском районе Брянской области По состоянию на 2010 год четырнадцать сельских населенных пунктов.Cégünk, az Idealbody Kft. 1993 óta olyan fogyókúrás módszereket és termékeket ajánl a fogyasztók figyelmébe, amelyek támogatják az egészséges.PDF | Вступление. Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из самых острых проблем бронхолегочной патологии, занимая 4-е место в структуре смертности (после сердечно-сосудистой системы. ФИДЕ — Всемирная шахматная федерация, онлайн-рейтинги, индивидуальные расчеты. Преподобный доктор Мильтиадес Эфтимиу. Στις 12:44 Без комментариев: (Гаврилов) родился 26 декабря 1872 года в Орловской епархии в семье священнослужителей. В 1893 году окончил Орловскую духовную семинарию, а в 1897 году рукоположен в сан священника. благословлен Святым Иоасафом.Gavrilov, Trapeznikova 2010 [Белгородская обл., Россия] Phenacoccus 1908), мужская эмбриональная клетка с одним гаплоидным набором гетерохоматинизированных g Dysmicoccus multivorus. Доктор В. Ф. Истоп пересмотрел ее и считает, что она ближе к Forda riccobonii (Stefani)) 18 ( соматические клетки). Олег В. Чефонов из Объединенного института высоких температур, Москва, специализируется в области физики ускорителей, атомной, молекулярной и оптической физики, экспериментальной физики. Прочитал 67 публикаций.

Люди с именем ГАВРИЛОВ | Найдите друзей по фамилии или имени ГАВРИЛОВ | Найдите друга.Ком

Воздействие ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) и CES1 (rs2244613) gen

Сычев Дмитрий Алексеевич, ¹ Александр Николаевич Леванов, ² Татьяна Владимировна Павловна ^{Павловна Олеговна 2} Татьяна Владимировна Шелехова 9040 Наталья 9040 Наталья Шелехова 9040 Денисенко, ⁴ Кристина Анатольевна Рыжикова, ⁴ Карин Бадавиевич Мирзаев, ³ Елена Анатольевна Гришина, ⁴ Михаил Алексеевич Гаврилов, ⁵ Галина Владиславовна ^{Татьяна Владиславовна Раменсовна 6 7}

¹ Кафедра клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; ² Кафедра профессиональной патологии, гематологии и клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета имени В.Разумовский И., Саратов, Россия; ³ Кафедра персонализированной медицины, Научный центр Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; ⁴ Кафедра молекулярной медицины Научного центра Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; ⁵ Кафедра травматологии и ортопедии НИИ травматологии, ортопедии и нейрохирургии Саратовского государственного медицинского университета им. Разумовского, Саратов, Россия; ⁶ Кафедра А.П. Арзамасцев, Фармацевтическая и токсикологическая химия, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия; ⁷ Отделение неврологии, Отделение клинической неврологии, Университетская больница Турку, Турку, Финляндия

Справочная информация: Пероральные антикоагулянты без витамина К (NOAC) обычно используются для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у ортопедических пациентов. Несмотря на известную безопасность и высокую эффективность NOAC, потенциальные взаимодействия NOAC с генетическим полиморфизмом плохо изучены.Этексилат дабигатрана — один из наиболее часто назначаемых прямых ингибиторов тромбина для профилактики ВТЭ. Цели этого исследования заключались в оценке влияния полиморфизмов ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) и CES1 (rs2244613) на фармакокинетику дабигатрана у пациентов после тотальной артропластики коленного сустава.
Пациенты и методы: Всего в исследование были включены 60 пациентов в возрасте от 37 до 81 года, перенесших операцию по замене коленного сустава.Профилактика ВТЭ проводилась путем введения дабигатрана этексилата 220 мг 1 раз в сутки. Генотипирование состояния носителя полиморфных вариантов, таких как rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 и rs2244613 гена CES1 , проводили с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Мы также измерили максимальную и минимальную концентрации дабигатрана в плазме с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Результаты: Наше исследование показало, что генотип TT полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 был связан с более высокими равновесными пиковыми концентрациями дабигатрана и более высоким риском кровотечения, чем наличие генотипа CC ( p <0.008). Не было статистически значимой генотип-зависимой разницы в минимальных концентрациях между rs1045642 и rs4148738 гена ABCB1 и rs2244613 гена CES1 .
Заключение: Наши результаты показывают, что полиморфизм ABCB1 rs1045642 может вносить заметный вклад в безопасность дабигатрана у пациентов после операции на колене. Более того, генотип TT может быть связан с более высоким риском геморрагических осложнений в этой популяции.Не было влияния полиморфизма ABCB1, rs4148738 и CES1 rs2244613 на пиковые и сквозные концентрации дабигатрана. Для подтверждения наших наблюдений необходимы более масштабные исследования.

Ключевые слова: новых пероральных антикоагулянтов, дабигатран, венозная тромбоэмболия, ABCB1 , CES1 , фармакогенетика

Введение

В настоящее время потребность в тотальном эндопротезировании коленного сустава в Российской Федерации (РФ) высока, более 300 000 операций в год.Необходимость увеличения количества операций по замене коленного сустава в РФ связана с увеличением продолжительности жизни. Кроме того, это согласуется с увеличением частоты первичных операций по замене коленного сустава во всем мире. ¹

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в послеоперационном периоде — одно из основных осложнений, связанных с операцией по замене коленного сустава. ² В связи с растущим числом операций по эндопротезированию суставов возрастает потребность в пероральных пероральных антикоагулянтах, не содержащих витамин К (NOAC), включая дабигатран. ³

Артропластика большого сустава связана с массивными повреждениями мышц и костных тканей, которые могут способствовать развитию серьезных неблагоприятных сосудистых событий (MAVE), из которых VTE является наиболее распространенным нежелательным явлением (AE) после замены коленного сустава. ⁴ НОАК, недавно одобренные в клинической практике для профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют наиболее благоприятный профиль безопасности. ³ В последнее время большое внимание уделяется введению NOAC после ортопедической хирургии как стратегии профилактики вышеупомянутых тромбоэмболических осложнений. ⁵ НОАК не требуют парентерального введения и тщательного лабораторного мониторинга гемостаза, что сокращает продолжительность пребывания в стационаре и облегчает быстрый перевод пациентов в поликлиники в ранней послеоперационной фазе. В целом, затраты на лечение благодаря вмешательству NOAC значительно снижаются, что подтверждает преимущества NOAC по сравнению с нефракционированными гепаринами (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (НМГ) и непрямыми антикоагулянтами (например.г., варфарин). ^6,7

Дабигатран — конкурентный, селективный, обратимый, прямой ингибитор тромбина. Его антикоагулянтный эффект носит линейный дозозависимый и обратимый характер, что позволяет применять препарат в фиксированной дозе на протяжении всего периода лечения. Фармакокинетические исследования дабигатрана показали, что пиковая концентрация в плазме может быть достигнута в течение примерно 1-3 часов после перорального приема. ⁸ Этексилат дабигатрана — пролекарство с низкой биодоступностью.После всасывания ~ 6,5% этексилата дабигатрана быстро превращается в активную форму дабигатрана, который является основным активным метаболитом препарата, через ферменты печени, такие как карбоксилэстеразы (КЭ). Ген карбоксилэстеразы-1 человека ( CES1 ) расположен преимущественно в печени, а ген карбоксилэстеразы-2 ( CES2 ) — в тонком кишечнике. Действия двух КЭ существенно различаются в зависимости от специфичности субстрата. Предыдущие исследования показали, что этексилат дабигатрана преимущественно гидролизуется CES1 . ⁹

Ген CES1 человека расположен в локусе 16q13-q22.1. ¹⁰ Генетические варианты CE человека были обнаружены совсем недавно, после достижений в методах анализа ДНК, потому что применение биохимического анализа активности ферментов в крови человека ранее было затруднено, поскольку уровни CE в крови не могли быть определены. ¹⁰

Этексилат дабигатрана является субстратом Р-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1 . ¹¹ Новые данные указывают на то, что разные генотипы полиморфного маркера C3435T гена ABCB1 связаны с различными активностями P-гликопротеина, которые могут влиять на фармакокинетику дабигатрана. ¹¹

Недавно проведенное исследование RE-LY продемонстрировало, что гены ABCB1 и CES1 могут влиять на концентрацию дабигатрана. В данном исследовании генотипирование и определение концентрации дабигатрана были выполнены у 1490 пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и другими факторами риска развития тромбоэмболических осложнений. ¹² Исследование показало, что минорный аллель SNP гена ABCB1 , rs4148738, связан с увеличением на 12% равновесной пиковой концентрации дабигатрана. Кроме того, ряд других исследований показал, что ингибиторы Р-гликопротеина могут увеличивать биодоступность дабигатрана на 12–23%. ^12,13 Недавнее исследование подтвердило корректировку дозы дабигатрана, которая может потребоваться для тех пациентов, которые принимают ингибиторы P-гликопротеина (такие как верапамил, кларитромицин и амиодарон) вместе с дабигатраном, поскольку эти препараты могут увеличивать экспозицию. дабигатрана и усиливают его антикоагулянтный эффект и увеличивают риск кровотечения. ¹⁴

Кроме того, исследование RE-LY показало, что статус носительства полиморфизма CES1 , rs2244613, наблюдался у 32,8% пациентов (включая 29,4% гетерозигот и 3,4% гомозигот), что было связано с более низкая концентрация активного метаболита дабигатрана. Минимальные минимальные концентрации дабигатрана были снижены на 15%, что было эквивалентно снижению относительного риска прогрессирования кровотечения на 27%. Эти данные были скорректированы с учетом дозы дабигатрана, возраста, пола, риска кровотечения в соответствии с CHADS2, сопутствующего приема аспирина и предварительно определенного клиренса креатинина. ¹² Следовательно, более низкий риск кровотечения, выявленный у носителей полиморфизма rs2244613, соответствовал его влиянию на минимальную стационарную концентрацию лекарственного средства. ¹² Более того, ряд исследований показал, что CES1 может иметь мутации в различных аллелях, что могло привести к снижению клиренса и высокой концентрации в крови некоторых лекарств. ^15–17

В самых последних исследованиях оценивалось влияние полиморфизмов CES1 , rs2244613 и rs8192935 на фармакокинетику дабигатрана при различных патологиях.Dimatteo et al., ^{, 18,} , обследовали 92 пациента с ФП, получавших дабигатран. Это исследование полиморфизма rs8192935 показало снижение на 3% и снижение на 11% минимальной концентрации дабигатрана у гетерозигот и гомозигот с ФП соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение минимальной стационарной концентрации дабигатрана на 2% и 3% у гетерозигот и гомозигот по полиморфизму rs2244613 соответственно. ¹⁸ В заключение, имеющиеся данные показывают, что полиморфизм гена ABCB1 и CES1 может играть решающую роль в индивидуальных изменениях концентрации активного метаболита дабигатрана у субъектов с различными протромботическими состояниями.Однако информация о влиянии полиморфизма rs8192935 на концентрацию дабигатрана и связи с частотой НЯ после обширных операций на колене в настоящее время неполная.

Цели

Цели этого исследования заключались в оценке влияния полиморфизмов гена ABCB1 и CES1 на пиковые и остаточные концентрации дабигатрана этексилата в плазме у пациентов после тотального артропластики коленного сустава применительно к условиям повседневной клинической практики в условиях стационара. .

Пациенты и методы

Дизайн исследования и участники

Это было проспективное когортное исследование. Исследование проводилось с сентября 2016 года по ноябрь 2017 года в Саратовском научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии, кафедре профпатологии, гематологии и клинической фармакологии (Саратов) и Научно-исследовательском центре Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (Москва).

В исследование были включены 60 пациентов (двое мужчин и 58 женщин) в возрасте 37–81 лет.Личная идентифицирующая информация (PII) об участниках исследования не была доступна исследовательской группе. Все пациенты, перенесшие тотальное эндопротезирование коленного сустава (день 1), получали дабигатрана этексилат в дозе 220 мг 1 раз в сутки. Первоначально его вводили утром на следующий день после операции (день 2). Дабигатран вводили в течение 1 месяца для предотвращения ВТЭ. ⁵ Сопутствующее лекарство включало 200 мг кетопрофена один раз в день перорально для снятия боли и 2,0 г цефтриаксона один раз в день внутривенно для предотвращения инфекции.Ни один из пациентов не получал P-гликопротеин или субстраты CE. Критерии включения и исключения для этого исследования упомянуты в следующих параграфах.

Критерии включения: 1) субъекты мужского или женского пола в возрасте от 35 до 82 лет; 2) запланирована ортопедическая операция по замене коленного сустава; 3) подписанное информированное согласие.

Критерии исключения были следующими: 1) лечение индукторами / ингибиторами Р-гликопротеина в течение 2 недель до включения в исследование; 2) кардиомиопатия и пороки сердца; 3) инфаркт миокарда или ишемический инсульт за 6 месяцев до включения в исследование; 4) противопоказания к лечению НОАК; 5) беременность и период лактации; 6) известное нарушение свертываемости крови; 7) сопутствующая системная фибринолитическая, антикоагулянтная или антитромбоцитарная терапия; 8) другие условия, основанные на заключении следователя, которые могут препятствовать соблюдению субъектом процедур.

Срок пребывания в стационаре составлял до 10 дней. Субъекты получали физиотерапию в течение 1 месяца после операции. Частота НЯ отслеживалась в течение 10 недель посредством телефонных звонков, проводимых персоналом.

Концентрацию дабигатрана этексилата определяли в плазме всех пациентов на 5-й день после тотального эндопротезирования коленного сустава. Для определения концентрации препарата венозную кровь отбирали в вакуумные пробирки с помощью EDTA-K3 Improvacuter (Guangzhou Improve Medical Instruments Co., Ltd, Гуанчжоу, Китай) емкостью 6 мл. Первый образец крови был взят у каждого пациента перед введением 220 мг дабигатрана этексилата. Второй образец крови был взят через 3 часа после введения препарата. Плазму получали центрифугированием («Армед», Москва, Россия) в течение 15 минут при 4000 об / мин и быстро замораживали при -40 ° C. Образцы хранили до анализа.

Концентрация дабигатрана в плазме была измерена с помощью хромато-масс-спектрометрического анализа с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ; многомодовый источник Agilent G1978B для 6410 Triple Quad LC / MS; Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США).Количественное определение дабигатрана в образцах плазмы человека проводили методом ВЭЖХ – тандемной масс-спектрометрии. Пробоподготовку проводили осаждением белков плазмы ацетонитрилом. ¹⁹ Разделение соединений проводили с использованием хроматографической колонки Acquity UPLC BEN C18 (2,1 мм × 50 мм, 1,7 мкм; Waters Corporation, Милфорд, Массачусетс, США) в режиме градиентного элюирования при скорости потока 0,4 мл / мин.

Определение полиморфизмов ABCB1 и CES1

Венозную кровь объемом 4 мл собирали вакуумной системой Vacuette (Greiner Bio-One, Кремсмюнстер, Австрия) в пробирки с K3 EDTA и использовали для молекулярно-генетического анализа.Экстракцию ДНК проводили с использованием набора ДНК — ЭКСТРАН-1 для выделения геномной ДНК из цельной крови (ЗАО «Синтол», Москва, Россия). Статус носителя полиморфного маркера гена CES1 (rs2244613) определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием коммерческого набора GenTest CES1 (ООО «Номотек», Москва, Россия). Программа амплификации включала инкубацию при 95 ° C в течение 3 минут, затем денатурацию при 95 ° C в течение 10 секунд и отжиг при 60 ° C в течение 30 секунд с повторением 50 циклов таким же образом.Определение флуоресцентного сигнала проводилось с использованием заранее определенных каналов: карбоксифлуоресцеин (FAM), гексахлорфлуоресцеин (HEX) по отдельности или FAM и HEX одновременно. Согласно инструкциям производителя, генотипирование выполняли с использованием усилителя Real-Time CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories Inc., Геркулес, Калифорния, США), как описано в другом месте.

Генотипирование пациентов на наличие полиморфного варианта rs1045642 гена ABCB1 и статуса носителя rs4148738 также проводили с применением ПЦР в реальном времени.Носительство гена ABCB1 (rs4148738) определяли с помощью ПЦР в реальном времени с использованием коммерческих наборов TaqMan ^® SNP Genotyping Assays от Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA) и Q5 ^® HF ДНК-полимеразы New England Biolabs. (Ипсвич, Массачусетс, США). Программа включала предварительную денатурацию при 95 ° C, которая длилась 2 минуты, 39 циклов по 15 секунд, денатурацию при 95 ° C, а затем отжиг при 56 ° C в течение 1 минуты.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программы StatSoft, Inc.(2011), Statistica (программный комплекс для анализа данных), версия 10 (www.statsoft.com). Для оценки различий между группами использовались критерии Манна – Уитни. Результаты считались статистически значимыми при p <0,05. Анализ рисков проводился с использованием MedCalc ^® версии 12.5.0.0.

Данные представлены в виде медианы и диапазона 25–75%, если не указано иное.

Этика

Протокол исследования одобрен локальной этической комиссией Саратовского государственного медицинского университета им.И. Разумовский Минздрава РФ. Мы включили пациентов после того, как они предоставили подписанное пациентом информированное согласие. Мы выполнили все процедуры с учетом местного законодательства (национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 [Надлежащая клиническая практика, GCP]) и международных этических стандартов (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации [WMA], последние изменения были сделано на 64-й Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.).

Мнения относительно минимального числа участников, включенных в фармакокинетическое исследование, различаются (Руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для промышленности: статистические подходы к установлению биоэквивалентности, 2001; ²⁰ Руководящие указания по оценке биоэквивалентности лекарственных средств, 2011 год; ²¹ и Руководство EMEA [Европа, Ближний Восток и Африка] по исследованию биоэквивалентности, 2010 г.). ²²

Результаты

Демографические и клинические характеристики пациентов

Всего в исследовании приняли участие 60 пациентов (двое мужчин и 58 женщин) в возрасте от 37 до 81 года (таблица 1). Всем пациентам выполнено эндопротезирование коленного сустава в связи с деформирующим остеоартрозом.

Частоты аллелей у субъектов после операции на колене, получавших дабигатран

Фармакогенетическое тестирование показало, что частоты аллелей по локусам для гена ABCB1 rs4148738 были следующими: GG — 20 пациентов (33,3%), GA — 25 пациентов (41,7%), АА — 15 пациентов (25%). Частоты аллеля ABCB1 маркера полиморфизма rs1045642 были следующими: генотип CC — 15 пациентов (25%), генотип CT — 29 пациентов (48.3%), генотип ТТ — 16 пациентов (26,7%). С другой стороны, частоты для гена CES1 были идентифицированы следующим образом: 33 пациента (55%) имели генотип CC, 21 пациент (35%) имели генотип CA и шесть пациентов (10%) имели генотип AA. Распределение всех генотипов соответствовало равновесию Харди – Вайнберга (табл. 2).

Влияние концентрации дабигатрана полиморфизмов ABCB1 и CES1 на клинические исходы

Случаев серьезного кровотечения или большой тромбоэмболии не было. НЯ включали незначительные кровотечения (вторая степень кровотечения по шкале Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]), в том числе преходящую гематурию (n = 1) и небольшие гематомы в области хирургического вмешательства (n = 3). Эти НЯ были легкими и непродолжительными и не требовали переливания крови для коррекции гемостаза.В случае гематурии прием препарата был прекращен на 1 день, а затем был повторно введен без повторного появления НЯ. Среди тромбоэмболических НЯ у одного пациента развился тромбоз глубоких вен (ТГВ; определяется на 3-й день после операции). Другие НЯ включали боль и отек нижних конечностей (n = 3). НЯ, вызванное ТГВ, считалось серьезным НЯ (СНЯ) и приводило к длительной госпитализации. СНЯ полностью исчезла через 6 месяцев после дебюта и потребовала подкожного лечения НМГ.

НЯ гематурии (определенная на 3-й день после операции) была связана с низким уровнем дабигатрана и максимальными равновесными пиковыми концентрациями (95.03 нг / мл измерено до введения дабигатрана) и 612,17 нг / мл (измерено в день 5). Это были самые высокие концентрации, определенные у пациентов, включенных в это исследование. Что наиболее важно, фармакогенетический анализ показал, что субъект с гематурией имел генотип ABCB1 rs1045642 — TT. С другой стороны, три случая небольших гематом были связаны со средними равновесными пиковыми концентрациями дабигатрана, которые находились в диапазоне концентраций дабигатрана других участников исследования.Важно отметить, что один из пациентов с небольшой гематомой имел генотип TT, а два пациента с небольшими гематомами имели генотип CT с полиморфизмом ABCB1 rs1045642.

Влияние полиморфизмов ABCB1 и CES1 на концентрацию дабигатрана

Фармакокинетическое исследование в отношении равновесных пиковых концентраций полиморфизма ABCB1 rs4148738 показало, что медиана равновесной пиковой концентрации составила 218,7 (143,4–310,7 генотипа G нг). 152.6 (114,7–227,1) нг / мл для генотипа AA и 130,7 (102,2–249,1) нг / мл для генотипа GA (рис. 1). Равновесная пиковая концентрация дабигатрана не показала статистически значимых различий по отношению к маркеру полиморфизма ABCB1 rs4148738.

Следующие данные C _max были получены при сравнении результатов равновесных пиковых концентраций дабигатрана полиморфизма ABCB1 rs1045642: генотип CC — 124,1 (79,9–177,7) нг / мл, генотип CT — 198,4 ( 269,3) нг / мл, генотип TT — 291,8 (193,6–345,0) нг / мл (рисунок 2). Очень важно отметить важность наших результатов, которые указали на статистически значимое различие между генотипами CC и TT в отношении C _max дабигатрана (CC vs.ТТ, р = 0,008). Анализ чувствительности к действию ABCB1 rs1045642 на концентрации дабигатрана оставался значимым после исключения человека, у которого была гематурия. Следующие данные C _max были получены при сравнении результатов равновесных пиковых концентраций дабигатрана в плазме с полиморфизмом ABCB1 rs1045642 (результаты рассчитаны после исключения субъекта, у которого была гематурия AE и была самая высокая концентрация дабигатрана): Генотип CC — 124.1 (79,9–177,7) нг / мл, генотип CT — 198,4 (103,9–269,3) нг / мл, генотип TT — 243,7 (193,6–339,9) нг / мл (CC vs. TT, p = 0,016).

Из 60 субъектов, включенных в наш анализ, только один субъект с генотипом TT (из 16 субъектов с этим генотипом в целом) имел серьезное кровотечение.Относительный риск больших кровотечений, связанных с генотипом TT, составил 2,903 (95% ДИ 1,17–7,19), p = 0,0214. В то же время у субъектов с генотипом ТТ произошло одно большое и одно незначительное кровоизлияние. Следовательно, отношение шансов больших и малых кровоизлияний у субъектов с генотипом TT составляло 3,0 (95% ДИ 0,38–23,33), хотя это было незначительным ( p = 0,29). С другой стороны, у субъектов с генотипом СС (n = 15) не было кровотечений. Относительный риск кровотечений в группе с генотипом ТТ vs.у субъектов с генотипом CC было 1,72 (95% ДИ 0,92–3,22), что не было значимым ( p = 0,088).

Обязательно признать, что полиморфизм rs2244613 гена CES1 является статистически значимым, и различия были получены у пациентов в возрасте до 60 лет. Предыдущие исследования показали, что активность CES1 связана со старением, а не с полом. ^17,23 Таким образом, этот анализ был проведен на подгруппе субъектов в возрасте до 60 лет (n = 20).В этой когорте 10 субъектов были идентифицированы как гетерозиготы по аллелю A (CA + AA), а 10 субъектов были гомозиготами по аллелю C (CC). Пиковая концентрация дабигатрана была значительно выше ( p = 0,025) у субъектов, которые были гетерозиготами по аллелю A (118,2 [74,5–152,6] нг / мл), по сравнению с концентрациями у пациентов с фенотипом CC (361,3 [155–528] ] нг / мл).

В этом исследовании мы не обнаружили статистически значимых различий в равновесной пиковой концентрации дабигатрана по отношению к полиморфизму гена CES1 rs 2244613 (рис. 3).

Наоборот, мы обнаружили статистически значимое снижение равновесной пиковой концентрации дабигатрана в группе пациентов в возрасте до 60 лет при гомозиготе минорного аллеля А ( p <0.05). Это наблюдение потенциально может способствовать слабому эффекту дабигатрана у гомозигот по минорному аллелю А.

Анализ комбинаций гаплотипов обоих полиморфизмов показал, что наиболее распространенная комбинация гаплотипов (n = 23, 38,3%) ABCB1 (rs1045642 CT + TT) / CES1 (rs2244613 CC) значительно связана с более высоким пиком равновесия дабигатрана. концентрация — 304,6 (76,5–612,2) нг / мл по сравнению с набором остальных комбинаций гаплотипов (n = 37, 61.7%) — 121,5 (69,1–241,0) нг / мл ( p = 0,02; рисунок 4).

Аналогичным образом, мы не обнаружили статистически значимых различий в минимальных концентрациях дабигатрана, относящихся к полиморфизмам, rs1045642 и rs4148738, гена ABCB1 и rs2244613 гена CES1 .Самая высокая минимальная концентрация была обнаружена у пациентов с генотипом AA CES1 rs2244613 — 34,6 (32,2–36,9) нг / мл и генотипом TT ABCB1 rs1045642 — 25,3 (13,0–76,4) нг / мл. С другой стороны, самая низкая минимальная концентрация была обнаружена у пациентов с генотипом CC CES1 rs2244613 — 17,1 (12,0–25,4) нг / мл и генотипом CC ABCB1 rs1045642 — 18,9 (11,8–25,4) нг / мл. мл (рис. 5).

Обсуждение

Наше исследование показало, что генотип TT полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 связан с более высокой равновесной пиковой концентрацией дабигатрана и более высоким риском кровотечения, чем в случаях генотипа CC. Это важное наблюдение было получено в повседневной клинической практике ортопедической хирургии у пациентов, получавших дабигатран для профилактики ТГВ.Главный результат исследования подчеркивает значительное влияние полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 на концентрацию дабигатрана у этих субъектов. Кроме того, полиморфизм rs2244613 гена CES1 обнаруживает значительные различия, полученные у пациентов в возрасте до 60 лет.

Мы изучили фармакогенетику и фармакокинетические свойства дабигатрана NOAC в клинической практике пациентов после операций на колене, которые сравнивали с результатами других фармакогенетических исследований, проведенных с использованием дабигатрана по другим показаниям.Наши данные подтвердили и подтвердили предыдущие результаты полиморфизма генов, связанных с фармакокинетическими свойствами дабигатрана, обнаруженные в исследовании RE-LY. ¹²

В научном сообществе широко признано, что ген CES кодирует фермент CE-1 в печени, который отвечает за биотрансформацию дабигатрана этексилата в активный метаболит дабигатран. ⁹ Предыдущие исследования показали, что SNP, rs2244613, гена CES1 , rs2244613 и rs8192935, гена ABCB1 , оказывают влияние на минимальную концентрацию дабигатрана и равновесные пиковые концентрации. ¹²

Предыдущие исследования показали, что P-гликопротеин, АТФ-зависимый насос оттока лекарств для ксенобиотических соединений с широкой субстратной специфичностью, также кодируется геном ABCB1 . ²⁴ С другой стороны, этексилат дабигатрана является субстратом Р-гликопротеина. Более ранние исследования показали, что присутствие SNP ABCB1 , rs4148738 и rs1045642 может влиять на равновесную пиковую концентрацию дабигатрана. ¹¹

Различные комбинации гаплотипов обоих полиморфизмов ABCB1 (rs1045642) и CES1 (rs2244613), могут привести к усилению их влияния на концентрацию дабигатрана в крови.Таким образом, определенные комбинации гаплотипов могут иметь большое значение для клинической практики. Аналогичным образом, ABCB1 (rs1045642 CC) / CES1 (rs2244613 AA) и ABCB1 (rs1045642 TT) / CES1 (rs2244613 CC) P-гликопротеин также могут потребовать дополнительного внимания, поскольку они могут потребовать дополнительного внимания. минимальные концентрации дабигатрана. Вероятно, что комбинации полиморфизмов ABCB1 (rs1045642 CC) / CES1 (rs2244613 AA) и ABCB1 (rs1045642 TT) / CES1 (rs2244613 CC) могут влиять на то, как оно активирует пролекарство из всасывается в тонком кишечнике.Эти полиморфизмы генов могут влиять на фармакологический эффект препарата; однако эту гипотезу еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях.

Наши результаты подтверждают важность оценок, связанных с генетическими факторами концентрации дабигатрана. Дополнительная ценность этого исследования заключается в применении дабигатрана, а оценка генетических полиморфизмов проводилась у ортопедических хирургических пациентов в реальных клиниках. Ограничения включают выбор конкретных исследуемых групп, например, исключение субъектов с известными нарушениями свертываемости крови и тех, кто получал системную фибринолитическую терапию или антикоагулянты или антитромбоциты.Следовательно, выводы нашего исследования не применимы к вышеупомянутым популяциям, которые были исключены из-за ограничений исследования. Дополнительные ограничения включают ограниченное количество оцениваемых полиморфизмов, небольшой размер выборки и вариабельность фармакокинетических параметров. Наиболее вероятная причина вариабельности вышеупомянутых параметров — различие в характеристиках популяции пациентов. Размер выборки был слишком мал, чтобы оценить взаимосвязь между полиморфизмом ABCB1 и CES1 и риском кровотечения после применения дабигатрана.Подгрупповой анализ субъектов в возрасте до 60 лет оправдан известным влиянием возраста на активность CES1 . Аналогичным образом, исследование не было рандомизированным, а было одноцентровым, что могло привести к смещению выборки. С другой стороны, исследование проводилось на группе субъектов, поступивших из обширных районов сельских и городских поселений, что может обогатить исследуемую популяцию и, следовательно, может использоваться в качестве справочного материала для клиницистов, использующих дабигатран в клинической практике.

В настоящее время проводится лишь несколько исследований, в которых изучаются методы лечения NOAC и фармакогенетические маркеры, которые могут быть с ними связаны. Наш поиск на сайте www.clinicaltrials.gov привел к двум небольшим завершенным и одному продолжающимся клиническим испытаниям. В одном из исследований изучалась взаимосвязь между семью полиморфизмами ABCB1 (rs4148738, rs2235046, rs1128503, rs10276036, rs1202169, rs1202168, rs1202167) и концентрацией препарата в плазме крови в проспективном исследовании одного центра кровотечения или тромбоэмболии у субъектов с тромбоэмболией. при лечении NOAC (ривароксабан, апиксабан или дабигатран) с общим размером выборки 90 человек (NCT02103101).В другом одноцентровом исследовании изучалось влияние генетических факторов на площадь под кривой (AUC) NOAC (дабигатран и ривароксабан) отдельно и после совместного введения антибиотика кларитромицина 64 здоровым добровольцам (NCT01627665). Результаты обоих завершенных исследований пока недоступны. Одно текущее одноцентровое исследование посвящено изучению влияния однонуклеотидного полиморфизма CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 и ABCB1 на пациентов с ФП, ТГВ и тромбоэмболией легочной артерии, получающих ривароксабан и апиксабан (n = 350).Поиск не выявил каких-либо фармакогеномных исследований, анализирующих полиморфизм гена CES1 у субъектов, получавших терапию NOAC.

В перспективе увеличение количества пациентов, нуждающихся в эндопротезировании коленного сустава, приведет к повышению качества и эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, продолжение исследований может оптимизировать антикоагулянтную терапию с NOAC, обеспечивая безопасность и снижая риск кровотечений у различных групп пациентов, особенно у пожилых.

В будущем при назначении дабигатрана врачам может потребоваться учитывать не только возраст, пол и функцию почек, но и генетические особенности, которые могут существенно повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику дабигатрана. Полиморфизмы генов ABCB1 и CES1 являются одними из кандидатов, которые могут быть использованы в будущем фармакогенетическом тестировании при назначении дабигатрана для профилактики ТГВ.

Заключение

Кровотечение остается серьезной нежелательной проблемой при использовании пероральных антикоагулянтов.Наше исследование показывает, что полиморфизм ABCB1 SNP, rs1045642, может вносить заметный вклад в безопасность дабигатрана у пациентов после операции на колене. Наши результаты подтвердили необходимость продолжения изучения новых генетических признаков, которые могут влиять на фармакокинетические и фармакодинамические свойства NOAC. ⁷

Благодарности

Работа поддержана Российским научным фондом, проект 16-15-00227 «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».Финансирующая организация не играла никакой роли в дизайне исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, написании отчета или решении представить отчет для публикации.

Вклад авторов

Все авторы участвовали в анализе данных, составлении и редактировании статьи и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

Инвентаризация фонда советских и постсоветских независимых изданий

1994: нет.12 (0012)
1995: нет. 4 (0019), нет. 9 (0024) -19 (0034) 1996: нет. 35 (0078) -38 (0081), нет. 40 (0083), нет. 42 (0085), нет. 44 (0087) -46 (0089), нет. 48 (0091) -49 (0092), нет. 51 (0094) -56 (0099)
1997: нет. 1 (0100) -26 (0125), спецвыпуск (18 июня), no. 28 (0127), спецвыпуск (20 июня), вып. 29 (0128) -53 (0152), вып. 55 (0154) -56 (0155) 1998: нет.1 (0156) -2 (0157), нет. 6 (0161) -8 (0163), нет. 9 (0164) (4 марта), вып. 10 (0164) [sic] (11 марта), нет. 11 (0165) -35 (0189), нет. 37 (0191) -52 (0206), спецвыпуск от 15 июля
1999: нет. 1 (0207) -7 (213), вып. 8 (0213) [sic], нет. 9 (0214) -14 (0219), спецвыпуск к-н. 14 с заголовком «Иванов Н. Н. …» спецвыпуск к № 14 с заголовком «Комсомольский …» №1. 15 (0220) -18 (0223), вып.20 (225) -27 (0232), вып. 28 (0232) [sic] с заголовок «По поведу гроза Президента», нет. 28 (0232) [sic] с заголовком «От фонда мавзолея В. И. Ленина», № 2, с. 30 (0234) -43 (0247), спецвыпуск от 30 окт. 44 (0248) -46 (0250), вып. 48 (0252) -50 (0254), спецвыпуск от 14 декабря, вып. 51 (0255) -52 (0256)
2000: нет. 1 (0257) -7 (0263), № 8 (0264) с заголовком «Отечество делает ставку на патриотов», №8 (0264) с заголовком «I все же Путин есть Ельцин !, № 10 (0266) -52 (0306), № 53 (0307) -56 (0310), № 58 (0312) -59 (0313)
2001: нет. 1 (0314), нет. 2 (0315) с заголовком «Николай Дмитриевич Шабанов», №2. 2 (0315) с заголовком «Александр Федорович Потапенко »№3 (0316) -10 (0323), №37 (0353) -43 (0359), №55 (0371) -56 (0372)
2002: нет.1 (0374) -4 (0377), нет. 6 (0379) -12 (0385), нет. 14 (0387) -16 (0389), вып. 26 (0399), нет. 28 (04001) -30 (0403), нет. 32 (0405) -53 (0426)
2003: нет. 1 (0427) -28 (0454), вып. 31 (0457) -36 (0462), нет. 38 (0464) -39 (0465), вып. 41 (0467), нет. 43 (0469), нет. 45 (0471) -46 (0472), нет. 51 (0477) -55 (0481)
2004: нет. 1 (0482), нет. 3 (0484) -6 (0487), вып. 8 (0489), нет. 10 (0491), нет. 12 (0493) -16 (0497), нет.18 (0499) -20 (501)

ЦСКА-2 — Зенит М, 01 мая 2015

Условные обозначения:

Мин. — Минуты на поле

2-х — 2-х очковые попадания с игры (Сделанные попытки)

3-х — Трехочковые броски с игры (Сделанные попытки)

1-х — Штрафные броски (Сделанные попытки)

OR — подборы в атаке

DR — Отскоки в защите

Rb — Всего отборов

As — Ассисты

St — Похищает

TO — Обороты

BS — Блоки в пользу

BA — Блокирует против

ПФ — Персональные фолы

РФ — Полученные фолы

Очки — Очки

+/- — плюс / минус

PIR — Рейтинг индекса производительности: (Pts + Rb + As + St + BS + RF) — ((A2 — M2) + (A3 — M3) + (A1 — M1) + TO + PF + BSA)

новостей из лютеранских церквей бывшего Советского Союза: июнь 2018 г.

Архиепископ Дитрих Брауэр рассказал о посвящении храма 13 мая и событиях, имевших место до него в следующем интервью:

«Посвящение св.Mary’s в Саратове — долгожданное и радостное событие. Прошло 225 лет со дня освящения первой Марии, которая находилась в центре города и была варварски разрушена при взрыве в 1971 году. История лютеран в Саратове на некоторое время прервалась. Позже община была организована и стала собираться в разных местах. По воскресеньям прихожане собирались в подвалах, а на большие праздники снимали залы, чтобы вместить всех желающих.

Затем община начала строить новую церковь; Прошло 25 лет с момента возрождения общины, и вот уже более 10 лет строится новая церковь. Работа выполнялась только единоверцами, как русскими немцами, так и другими, проявляющими свою заботу и заботу. В этом добром деле приняли участие как отдельные лица, так и церковные группы. Процесс строительства растянулся на годы, и даже сейчас работы не ведутся, но основные работы выполнены.

Весьма впечатляющим было то, что посол Федеративной Республики Германии Рюдигер фон Фрич приехал в Саратов для открытия здания.Ежегодно он бывает в одном из регионов России, а в Саратов приезжал специально для освящения храма и богослужения. Более того, он пришел не строго как правительственный чиновник, а как проповедник. Рюдигер фон Фрич не только посол, он богослов и благословлен как проповедник в лютеранской церкви. Он проповедовал, например, в баварской лютеранской церкви, когда был послом в Польше, и был счастлив согласиться произнести проповедь на праздничном богослужении в Св.Церковь Марии.

В своей проповеди посол говорил о Новом Завете Бога с человеком, завете, основанном на крови Иисуса Христа, Его благодати, Его милосердии. Проповедник поместил это представление в контекст события, в контекст русских лютеран и саратовской общины, которая лишилась своего здания, потеряла надежду, но не потеряла веру. Эта вера и верность Бога, Его верность завету, который Он однажды заключил со своим народом, во все времена спасали и укрепляли людей.«Сегодня, во время освящения новой церкви Святой Марии, верность Бога Его завету была полностью показана»; Этими словами немецкий посол завершил свою проповедь.

Участие посла Германии в событиях в Саратове привлекло внимание не только к его личности, но и к проблемам русских лютеран, к нуждам прихожан. Мы очень благодарны послу Рюдигеру фон Фричу за его внимание и интерес к русским лютеранам, за его активное участие в поиске решений многих важных проблем.В наши дни часто говорят на языке конфронтации, санкций и угроз. И то, что человек может говорить на другом языке, по душам, на языке духовности, языке веры — это очень вдохновляет!

Как он отметил в беседе с местными журналистами, главная цель этого визита посла заключалась в том, чтобы присутствовать на богослужении и богослужении, но для него были организованы и многие другие мероприятия. Ему очень понравилось посещать город и область, и он рассказал о своем намерении снова приехать в личную поездку вместе с женой.

Отрадно, что реставрируют сразу три церковных здания в районе: новый Мариинский собор и два исторических здания в Зоркино и у Маркса. В бывшем местном бизнесмене Карл Лоор руководил усилиями, а в Марксе — братья Александр и Виктор Шмидты.

Во время этого визита мы посетили чудесную старую церковь у Маркса. Приятно было видеть, что вокруг отреставрированной церкви преображается сам город — набережная сделана, территория ухожена — город просыпается вместе с церковью! То же произошло и в Зоркино.Когда из руин подняли красивую церковь, все вокруг тоже начало меняться. Появились новая школа и больница. Люди стараются соответствовать тому стандарту красоты, который их сейчас окружает. Думаю, когда закончится строительство Марии в Саратове, промышленный квартал, в котором он расположен, тоже начнет трансформироваться ».