4. Обсуждение

Настоящее исследование доказало, что лечение берберином в группе диеты HF снижает потребление пищи, массу тела, содержание жира, уровень лептина в сыворотке и уровень глюкозы. У крыс инъекции ICV осуществляли через стереотаксически имплантированную канюлю, направленную в третий желудочек. Эксперименты проводились на 24-часовых голодающих крысах, после чего в течение 1 часа регистрировали потребление пищи и уровень глюкозы. ICV-инъекция NPY увеличивала потребление пищи на 39,3% по сравнению с группой CON, получавшей ACSF, но микроинъекции BBR с NPY значительно снижали потребление пищи у крыс.Результаты показывают, что BBR улучшает дисрегуляцию липидов при ожирении, контролируя центральный путь, связанный с ожирением.

Берберин, алкалоид, извлеченный из корневища коптидиса, использовался в народной медицине для лечения инфекций. Недавно в некоторых исследованиях было показано как in vitro, так и in vivo потенциальное применение в качестве агента против ожирения [15–24]. Кроме того, потребление полифенолов оказывает благотворное влияние на людей с ожирением [25]. В настоящем исследовании мы использовали модель мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, чтобы проверить ингибирующие эффекты берберина.Мы также продемонстрировали, что берберин оказывает влияние на центральные факторы, которые, как известно, участвуют в развитии ожирения. Следуя за мышами, получавшими BBR, мы наблюдали заметное снижение массы тела и потребления пищи, а также снижение отношения содержания жира к общей массе. Кроме того, уровень лептина в крови и уровень глюкозы у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров, были снижены, что свидетельствует о том, что берберин является потенциальным натуральным веществом, которое не вызывает никаких физиологических изменений у мышей с нормальным питанием. Наши данные показали, что носители мышей, получавших берберин, были более чувствительны к потере веса в регуляции распределения брюшного жира, что поднимает вопрос о механизме, с помощью которого берберин влияет на аппетит. Одна из возможностей может быть через нейронную систему, и это подтверждается недавним исследованием, демонстрирующим, что берберин улучшает дисрегуляцию липидов при ожирении, контролируя центральный путь, связанный с ожирением.

Нейропептид Y является ключевым пептидом, влияющим на ожирение, и связан с риском ожирения, таким как прием пищи [26] и сердечно-сосудистая регуляция [27, 28]. Исследования также показали ключевую роль NPY в определении распределения жира в организме посредством метаболизма белой жировой ткани [29, 30].В другом исследовании сообщается, что интрацеребровентрикулярное введение нейропептида Y нормальным крысам вызывает синдром, характеризующийся ожирением, гиперинсулинемией, резистентностью к инсулину и сверхэкспрессией гена ob жировой ткани [31]. Клинические исследования показали эффективность и безопасность берберина при лечении пациентов с диабетом 2 типа [32]. Хотя берберин не может легко пройти через гематоэнцефалический барьер, исследования показали, что однократное введение берберина внутрибрюшинно или перорально приводит к повышению уровня серотонина в головном мозге [33, 34]. Серотонин мозга ингибирует потребление пищи, а истощение серотонина мозга способствует гиперфагии и увеличению веса [35].

5. Заключение

Это исследование показывает, что берберин обладает прекрасным потенциалом в качестве эффективного средства против ожирения. Однако для более успешных терапевтических стратегий нам необходимо более глубокое знание нейронных цепей, в которых они работают, нижестоящих мишеней и компенсаторных механизмов не только у грызунов, но, что особенно важно, и у людей.

У мышей лечение берберином в группе диеты HF снизило массу тела, общее потребление пищи и содержание жира до уровней, равных группе диеты N. У крыс микроинъекция берберина в область гипоталамуса снижала потребление пищи и повышала уровень глюкозы. Результаты показывают, что BBR улучшает дисрегуляцию липидов при ожирении, контролируя центральный путь, связанный с ожирением.

Доступность данных

Все данные, использованные в ходе исследования, доступны в статье и могут быть запрошены у соответствующего автора.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

И. Шим, Э. Юнг и Х. Парк разработали исследование. Х. Парк и Э. Юнг получили и проанализировали данные. Х. Парк, Э. Юнг и И. Шим написали статью, которую рецензировали все остальные авторы.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантом Национального исследовательского фонда Кореи (NRF), финансируемым правительством Кореи (NRF-2016M3C7A16).

Границы | Повышенный аппетит играет ключевую роль в вызванном оланзапином наборе веса у пациентов с первым приступом шизофрении Помимо улучшения основных симптомов психоза, оланзапин хорошо переносится, снижает вероятность прекращения лечения по любой причине и предотвращает рецидивы в будущем (Leucht et al., 2009). Многие рандомизированные клинические испытания (РКИ) и мета-анализы показали, что оланзапин является одним из наиболее эффективных антипсихотических препаратов у пациентов с шизофренией (Leucht et al.

Наиболее частым побочным эффектом оланзапина является увеличение массы тела (Allison et al., 1999). Оланзапин вызывает наибольшую прибавку в весе среди АВП. Исследование «Сравнение атипичных состояний для первого эпизода» (CAFE) показало, что 80% пациентов, получавших оланзапин, набрали более 7% исходной массы тела на 52-й неделе (McEvoy et al., 2007). Частота прекращения приема оланзапина из-за увеличения массы тела или сопутствующих метаболических эффектов была в 2-8 раз выше, чем у других нейролептиков в клиническом испытании эффективности вмешательства (CATIE) (Lieberman et al., 2005). Помимо снижения приверженности медикаментозному лечению, увеличение массы тела также связано со значительной медицинской заболеваемостью и смертностью. Учитывая высокий уровень ожирения у пациентов с шизофренией (42%), следует тщательно оценить потенциальный риск увеличения массы тела, вызванного оланзапином (Newcomer, 2006). Некоторые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что пациенты с психическими заболеваниями умирают на 30 лет раньше, чем население в целом (Das-Munshi et al. , 2017).Ведущей причиной смерти в этой популяции являются болезни сердца. Основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смерти у этих пациентов является увеличение массы тела (Fekadu et al., 2015).

Механизмы, лежащие в основе увеличения веса, вызванного антипсихотиками, и неблагоприятных метаболических эффектов, изучены недостаточно (Correll et al., 2011). Оланзапин связан с повышенным аппетитом и потреблением пищи, а также со снижением активности или нарушением регуляции метаболизма (Roerig et al., 2005; Henderson et al., 2015).Фонтейн и др. сообщили, что у здоровых мужчин оланзапин увеличивал массу тела за счет увеличения потребления пищи без признаков снижения уровня активности или расхода (Fountaine et al., 2010). Это наблюдение согласуется с наблюдениями за стационарными пациентами мужского пола с шизофренией (Gothelf et al., 2002). У пациентов значительно увеличился индекс массы тела из-за увеличения потребления калорий после 4-недельного лечения оланзапином (Gothelf et al. , 2002). Однако текущие данные о связи аппетита с увеличением веса неубедительны (Poyurovsky et al., 2007; Кейс и др., 2010). Кейс и др. сообщили, что ранние изменения аппетита не всегда коррелировали с общим изменением веса в четырех различных исследованиях (Case et al., 2010). Кроме того, ни в одном исследовании не сообщалось о точном времени повышения аппетита, не сравнивалась скорость прибавки массы тела по отношению к времени повышения аппетита или не оценивались различия в прибавке массы тела и метаболических эффектах между пациентами с повышенным или неизмененным аппетитом. Таким образом, мы оценили связь между повышением аппетита и изменениями веса, вызванными оланзапином, и сопутствующими метаболическими эффектами у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не получавших лекарственные препараты.

Материалы и методы

Участники

Это исследование проводилось в Институте психического здоровья Второй больницы Сянъя Центрального южного университета, Китай, в период с декабря 2016 г. по апрель 2019 г. Участники были обследованы на шизофрению в соответствии с критериями, установленными Диагностическим и Статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5) (Ассоциация AP, 2013 г.). Поскольку пациенты, ранее не принимавшие антипсихотики/первый эпизод, набирают больше веса после лечения оланзапином (Correll et al., 2011), в исследование были включены пациенты с первым эпизодом шизофрении в возрасте 18–50 лет.

Критерии исключения включали (i) клинически аномальные результаты физического осмотра, лабораторных анализов или результатов электрокардиограммы (ЭКГ); (ii) расстройства, такие как умственная отсталость, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ или алкоголя, диагноз других специфических системных заболеваний в соответствии с критериями DSM-5; (iii) сердечно-сосудистые и метаболические заболевания, такие как сахарный диабет, дислипидемия и гипертензия; (iv) история расстройств пищевого поведения; (v) строгая диета в течение месяца до скрининга или во время исследования; и (vi) беременность или кормление грудью.

Вмешательство

Предыдущие исследования показали, что скорость увеличения массы тела, вызванная оланзапином, была наиболее высокой в ​​течение первых 12 недель лечения (Correll et al., 2009). Поэтому участников лечили оланзапином (15–20 мг/день в 20:00) в течение 12 недель. Начальная доза оланзапина составляла 5 мг/сут, затем ее доводили до 15–20 мг/сут в течение первой недели.

Оценка

Исходные оценки включали демографические данные, подробный анамнез, антропометрические измерения (вес и рост), аппетит, медицинский осмотр и лабораторный анализ.Аппетит оценивали ежедневно, за 30 минут до обеда, с помощью четырех стандартных вопросов: «Голоден», «Чувствовал себя сытым», «Думаю о еде» и «Переедание». Ответы оценивались по шкале от 0 до 10, где 0 = «совсем нет» и 10 = «чрезвычайно». Повышение аппетита определяли как увеличение исходного уровня аппетита более чем на 10%. Снижение аппетита определяли как снижение исходных показателей аппетита более чем на 10%. Шкала положительных и отрицательных синдромов (PANSS) использовалась для оценки тяжести симптомов шизофрении.Побочные эффекты оценивали по шкале симптомов, возникающих при лечении (TESS). При каждом последующем посещении все исходные оценки (включая физикальное обследование, антропометрические измерения, аппетит и TESS) повторялись, за исключением PANSS. PANSS был повторно оценен на 12-й неделе.

До начала лечения и натощак вес и рост измерялись после того, как участники сняли обувь с легкой домашней одеждой. Аппетит оценивали перед обедом и основывали на оценке врача в день осмотра.Лабораторные показатели, включая глюкозу плазмы, функцию печени и почек, оценивали с помощью ферментативных процедур на автоматическом биохимическом анализаторе Boehringer Mannheim/Hitachi 714. Инсулин измеряли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

Первичными результатами были процент пациентов, у которых был повышен аппетит, и период времени между лечением оланзапином и повышением аппетита. Вторичные исходы включали изменения веса, индекса массы тела (ИМТ), уровня глюкозы натощак, инсулина натощак и индекса резистентности к инсулину, профилей липидов, которые включали триглицериды, холестерин, липопротеины высокой плотности (ХС-ЛПВП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП-1). С) и балл PANSS.ИМТ рассчитывали в соответствии с критериями Рабочей группы по ожирению в Китае: здоровый вес (18,5 ≤ ИМТ <25 кг/м ² ), избыточный вес (25 ≤ ИМТ ≤ 28 кг/м ² ) и ожирение ( ИМТ > 28 кг/м ² ). Дислипидемия определялась как уровень холестерина ≥ 5,18 ммоль·л ^-1 , триглицеридов ≥ 1,70 ммоль · л ^-1 , ХС-ЛПВП < 1,04 ммоль · л ^-1 или ХС-ЛПНП ≥ 3,37 ммоль · л ^-1 на основании китайских руководств. дислипидемия (Hu, 2017). Также был включен анализ доли пациентов, которые набрали более 7% исходной массы тела через 12 недель, что является пороговым значением для клинически значимого увеличения массы тела (Kanders et al. , 1991).

Статистический анализ

Статистический пакет для социальных наук, версия 25.0 (SPSS v25.0) использовался для статистического анализа. Непрерывные переменные и категориальные переменные описываются с использованием сводной статистики (среднее значение и стандартное отклонение) или частот и процентов соответственно. Для анализа межгрупповых различий в изменениях массы тела, ИМТ, уровня глюкозы и инсулина натощак, индекса резистентности к инсулину, триглицеридов, холестерина, ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП от исходного уровня до каждого раза использовались t-критерий Стьюдента и анализ хи-квадрат. точка.Мы исследовали связь между массой тела, ИМТ, индексом резистентности к инсулину, холестерином ЛПНП и аппетитом с помощью линейного регрессионного анализа. Значение P (p) <0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Всего в исследование было включено 33 стационарных пациента с шизофренией (средний возраст 23,5 года, диапазон 18–36 лет). Доля пациентов женского пола была выше (63,6%, 21/33). Все пациенты были в пределах нормы ИМТ (средний ИМТ 21,3 ± 1,7 кг/м ² ). Средняя продолжительность шизофрении составила 11 лет.2 ± 3,7 (диапазон 5–18) мес. Две пациентки выбыли из исследования через 4 недели из-за повышенного аппетита; оставшиеся 31 (93,9%) участник завершили исследование (табл. 1).

Таблица 1 Сводная информация о массе тела и метаболических показателях по данным исследования.

Повышение аппетита после лечения оланзапином

После 12-недельного лечения оланзапином у 77,4% (24/31) пациентов отмечалось повышение аппетита, а у 22,6% (7/31) пациентов аппетит не изменился. Как показано на рисунке 1, у 24 пациентов с повышенным аппетитом повышение аппетита началось в течение первых 8 недель лечения оланзапином и продолжалось до конца лечения.Среднее время от начала лечения оланзапином до повышения аппетита составило 20,3 дня (SD = 14,4), а 25,0% (6/24) и 70,8% (17/24) повысили аппетит в течение 1 и 4 недель соответственно. У двух пациентов повысился аппетит на 39037-й -й день после лечения оланзапином. Не было обнаружено существенных различий в аппетите, вызванном оланзапином, между разными полами с помощью двухфакторного анализа ANOVA.

Рисунок 1 Количество пациентов с повышенным аппетитом в течение 8-недельного периода лечения оланзапином.

Изменения массы тела и ИМТ после лечения оланзапином

Значительное увеличение массы тела и ИМТ наблюдалось после лечения оланзапином (таблица 1). Средняя прибавка в весе составила 7,9 кг в течение 12-недельного периода лечения оланзапином, при этом пациенты прибавили в весе 2,4, 4,0 и 1,5 кг в первый, второй и третий 4-недельный период соответственно. Пациенты женского пола были более склонны к увеличению веса (P <0,001), при этом средняя прибавка в весе составила 9,19 кг за период исследования по сравнению с увеличением веса на 5,90 кг у пациентов мужского пола.Из общего числа пациентов 80,6% (25/31) и 61,3% (19/31) увеличили исходную массу тела более чем на 7% и 10% соответственно в течение 12-недельного лечения оланзапином (дополнительная таблица 1). Через 12 недель у 51,6% (16/31) пациентов появился избыточный вес (ИМТ>25 кг/м ² ).

Изменения метаболических нарушений после лечения оланзапином

Значительное повышение уровня глюкозы натощак, инсулина натощак, индекса резистентности к инсулину, триглицеридов, холестерина и холестерина ЛПНП и снижение уровня холестерина ЛПВП наблюдалось через 12 недель (таблица 1).Ни один пациент, включенный в исследование, не имел дислипидемии на исходном уровне. На основании китайских рекомендаций по дислипидемии у 38,7% (12/31) пациентов развилась дислипидемия после 12 недель лечения оланзапином.

Повышение аппетита и увеличение массы тела, вызванное оланзапином

Чтобы определить влияние повышенного аппетита на увеличение массы тела, вызванное оланзапином, мы разделили пациентов на две группы (группа с повышенным аппетитом [n = 24] и группа без изменений аппетита [n = 7]) в зависимости от того, увеличился или нет аппетит после 12 недель лечения оланзапином.

По сравнению с группой с неизмененным аппетитом после 12-недельного лечения оланзапином наблюдалось значительное увеличение веса и уровней ИМТ в группе с повышенным аппетитом (таблица 2). На рис. 2 показано сравнение прибавки в весе и результатов, связанных с метаболизмом, между группами с повышенным и неизмененным аппетитом. Подробный анализ был представлен в дополнительной таблице 2. Увеличение веса между двумя группами было значительным (P = 0,01) с использованием двухфакторного анализа ANOVA. Средний вес увеличился на 9.1 кг (SD = 4,1) в группе с повышенным аппетитом и 3,9 кг (SD = 2,0) в группе без изменений аппетита со значительной разницей между двумя группами в течение 12-недельного периода лечения оланзапином. Больший процент пациентов (91,7%) в группе с повышенным аппетитом набрал более 7% исходной массы тела через 12 недель по сравнению с пациентами в группе с неизмененным аппетитом (42,9%; χ ² = 8,27, df = 1). , р = 0,004). Точно так же больше пациентов в группе с повышенным аппетитом (19/24, 79. 2%) набрали более 10% исходной массы тела через 12 недель по сравнению с пациентами в группе с неизменным аппетитом (0,0%; χ2 = 14,32, df = 1, p <0,001) (дополнительные таблицы 3–5). После 12-недельного лечения оланзапином у 58,3% пациентов в группе с повышенным аппетитом развился избыточный вес по сравнению с 28,6% пациентов в группе с неизмененным аппетитом. Увеличение веса, вызванное оланзапином, сильно опосредовано повышением аппетита с опосредующим эффектом 66,2%.

Таблица 2 Описательная статистика показателей результатов между группами с повышенным и неизмененным аппетитом на исходном уровне и через 4, 8 и 12 недель.

Рисунок 2 Сравнение массы тела, ИМТ, уровня глюкозы и липидов между группами с повышенным и неизмененным аппетитом. Синяя линия указывает на пациентов с повышенным аппетитом; красная линия указывает на пациентов с неизмененным аппетитом.

Повышение аппетита и индуцированные оланзапином метаболические нарушения

Существовали значительные различия в уровне инсулина (p = 0,017), индексе резистентности к инсулину (p = 0,015) и уровне холестерина ЛПНП (p = 0,001) между группами с повышением аппетита и без изменений после 12 лет. недель (рисунок 2 и таблица 2).У четырех пациентов в группе с повышенным аппетитом уровень холестерина был ≥ 5,18 ммоль·л ^-1 , у девяти — триглицеридов ≥ 1,70 ммоль·л ^-1 , у шести — ХС ЛПВП < 1,04 мкмоль л ^-1 и у трех — ХС ЛПНП ≥ 3,37. ммоль/л ^-1 на 12-й неделе. Всего у 13 из 24 пациентов в группе с повышенным аппетитом развилась дислипидемия через 12 недель, в то время как ни у одного из пациентов в группе с неизмененным аппетитом дислипидемия не развилась в течение периода исследования (таблица 3).

Таблица 3 Дислипидемия, определяемая по каждому отдельному результату в группах с повышенным и неизмененным аппетитом.

Максимальное увеличение веса, достигнутое через 1 месяц после месяца повышения аппетита

В группе с повышенным аппетитом мы проанализировали среднее увеличение веса для каждого пациента в четырех временных точках: до месяца времени до повышения аппетита (-1M), месяц времени до повышения аппетита (0M), повышение аппетита через один месяц (+1M) и повышение аппетита после двух месяцев (+2M). По сравнению с -1M наблюдалось увеличение прибавки в весе при 0M, но это изменение не было значительным (-1M против 0M, 1.4 ± 1,2 кг против 3,1 ± 1,4 кг). Прибавка в весе достигла своего пика при +1M, прибавив 4,3 ± 2,4 кг. Рост массы тела замедлился при +2М (р < 0,001) на 1,6 ± 1,5 кг. Прибавка веса при +2M замедлилась и стабилизировалась, и никаких существенных различий по сравнению с -1M не наблюдалось (рисунок 3 и дополнительная таблица 6).

Рисунок 3 Средняя скорость набора веса в группе с повышенным аппетитом. Средняя прибавка массы тела каждого пациента за месяц в течение периода исследования анализировалась в четырех временных точках: до месяца до повышенного аппетита (-1М), месяц до повышенного аппетита (0М), через 1 месяц после месяца до повышенного аппетита. время до повышенного аппетита (+1М), а через 2 месяца после месяца время до повышенного аппетита (+2М).** указывает на P <0,01, *** указывает на P <0,001.

Более раннее повышение аппетита предсказывает большее увеличение веса через 1 месяц после месяца повышения аппетита

Далее мы сравнили скорость набора веса у участников с повышенным аппетитом в течение 4 недель (A) и у участников с повышенным аппетитом между 4 и 8 неделями ( Б). В 0M скорость набора веса между участниками с повышенным аппетитом в течение 4 недель и участниками с повышенным аппетитом между 4 и 8 неделями существенно не различалась.Однако участники с более ранним повышенным аппетитом показали значительно более высокую скорость набора веса при +1M. Эти результаты показали, что ранее повышенный аппетит может привести к увеличению веса в течение периода наблюдения (рис. 4). Аналогичные изменения ИМТ наблюдались в течение четырех временных точек (рис. 3 и 4).

Рисунок 4 Сравнение скорости набора веса участниками с повышенным аппетитом в разные месяцы. Мы сравнили скорость прибавки в весе участников с повышенным аппетитом в течение 4 недель (А) и участников с повышенным аппетитом между 4 и 8 неделями (В) в месяц времени с повышенным аппетитом (0М) и через 1 месяц после месяца времени. к повышенному аппетиту (+1М).ns, указывает на незначимость, * указывает на P <0,05.

Аппетит и скорость изменения метаболических нарушений

Подробные описательные данные об изменениях веса, ИМТ, глюкозы натощак, инсулина, индекса резистентности к инсулину, триглицеридов, холестерина, ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП приведены в таблице 2. связь между повышенным аппетитом и глюкозо-липидным обменом, мы проанализировали изменения этих показателей в четырех временных точках в группе с повышенным аппетитом. Никаких существенных изменений скорости не наблюдалось для глюкозы, триглицеридов, HDL-C и LDL-C в любой момент времени.Значительное увеличение скорости инсулина и индекса резистентности к инсулину наблюдалось только при +2M (дополнительный рисунок 1 и дополнительная таблица 6). Дальнейшие сравнения показали, что у участников с повышенным аппетитом в течение 4 недель не наблюдалось значительного увеличения скорости инсулина и индекса резистентности к инсулину при 0M и +1M по сравнению с участниками с повышенным аппетитом между 4 и 8 неделями (дополнительная фигура 2).

Прогнозирование аппетита на увеличение веса, вызванное оланзапином, и метаболические нарушения

Мы провели линейный регрессионный анализ, чтобы оценить влияние повышения аппетита на увеличение веса, уровень глюкозы в крови и уровень липидов. После контроля статистически значимых переменных, таких как пол, возраст, рост и продолжительность, мы включили прибавку в весе, ИМТ, уровень глюкозы натощак, инсулин, индекс резистентности к инсулину, триглицериды, холестерин, ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП в качестве зависимых переменных и аппетита. в качестве независимой переменной в регрессионном анализе. Повышение аппетита ассоциировалось с изменением массы тела ( β = 0,67, p = 0,0003), ИМТ ( β = 0,63, p = 0,0004), инсулина ( β = 0,49, p = 0,019), индекса инсулинорезистентности ( β = 0.51, p = 0,0149) и LDL-C ( β = 0,61, p = 0,0035) (дополнительная таблица 7).

Значительное улучшение клинических симптомов от исходного уровня до конечной точки (по оценке PANSS, p < 0,001) наблюдалось после лечения оланзапином. Не наблюдалось существенной разницы в PANSS между группами с повышенным и неизмененным аппетитом (p > 0,05).

Побочные эффекты

Среди всех 31 пациента, завершивших исследование, девять (29,0%) пациентов сообщили о гипоактивности, восемь (25. 8 %) пациентов сообщили о сонливости, у четырех (12,9 %) пациентов были отклонения от нормы печеночных тестов, у двух (6,5 %) пациентов была акатизия, у четырех (12,9 %) пациентов были запоры, у одного (3,2 %) пациента была диарея и у двух (6,5 %). ) пациенты чувствовали головокружение, а 80,6% (25/31) пациентов увеличили массу тела более чем на 7% за период исследования.

Обсуждение

В этом проспективном исследовании основные результаты показали, что у 77,4% пациентов повысился аппетит после лечения оланзапином, и эти пациенты, у которых повысился аппетит, набрали больше веса, чем пациенты с неизменным аппетитом (9.1 кг против 3,9 кг). Точно так же у большего числа пациентов в группе с повышенным аппетитом исходная масса тела увеличилась более чем на 7 или 10%, что свидетельствует о том, что повышенный аппетит связан со значительным увеличением массы тела у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не применявших лекарственные препараты, получавших оланзапин. Кроме того, линейный регрессионный анализ также подтвердил, что повышение аппетита тесно связано с увеличением массы тела, вызванным оланзапином. Эти выводы соответствовали предыдущим отчетам (Gothelf et al., 2002; Cope et al., 2005). Мурашита и др. (2005) наблюдали повышение уровня грелина, стимулирующего аппетит, и процентного содержания жира в организме у пациентов с шизофренией, получавших оланзапин. Результаты рандомизированного двойного слепого исследования показали, что оланзапин вызывает тягу к еде и переедание в большей степени, чем клозапин (Murashita et al., 2005; Kluge et al., 2007). Аналогичные результаты были также получены у мышей, получавших оланзапин (Cope et al., 2005). Действие оланзапина на множественные сайты рецепторов, особенно на рецепторы D ₂ и 5H ₃ , которые модулируют аппетит, также применялось при лечении нервной анорексии и тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (Kluge et al., 2007; Тан и др., 2009 г.; Кафантарис и др., 2011).

Мы также обнаружили, что у 70,8% пациентов повысился аппетит в течение первых 4 недель начального лечения оланзапином в среднем через 20,3 дня. У некоторых пациентов даже повышался аппетит уже на третий день после лечения оланзапином. Интересно, что пациенты, у которых аппетит повысился в более ранние сроки, скорее всего, набирали больше веса, чем пациенты, у которых аппетит повышался позднее, и прибавка в весе достигала пика через 1 месяц после повышения аппетита.Хотя существенных различий в вызванном оланзапином аппетите между мужчинами и женщинами обнаружено не было, пациенты женского пола чаще набирали вес (P < 0,001). Таким образом, аппетит следует рассматривать как показатель для прогнозирования увеличения массы тела, вызванного оланзапином, особенно у пациентов женского пола. В клинических условиях врачам следует уделять больше внимания пациентам, у которых вскоре после лечения оланзапином повышается аппетит, и следует начинать план по предотвращению увеличения веса.

У пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось увеличение массы тела более чем на 7% от исходной, что согласуется с предыдущими данными (Gothelf et al. , 2002; Ву и др., 2008). В дополнение к значительному увеличению веса у пациентов, получавших лечение оланзапином, через 12 недель значительно нарушался метаболизм глюкозы и липидов, что согласуется с ранее опубликованными наблюдениями у пациентов с шизофренией (Correll et al., 2011). По сравнению с пациентами в группе с неизмененным аппетитом, в группе с повышенным аппетитом наблюдались значительные нарушения липидного обмена. Глюкоза натощак существенно не отличалась между двумя группами. У участников с ранним повышенным аппетитом не наблюдалось повышения скорости инсулинорезистентности и индекса резистентности к инсулину в последующие месяцы после повышенного аппетита.Возможно, что уровень глюкозы не зависит от прибавки в весе, поскольку аппетит не влиял на уровень глюкозы.

Неблагоприятные последствия для физического здоровья, связанные с антипсихотическими препаратами, такие как увеличение веса, метаболические нарушения и связанные с ними заболевания, давно известны (Wu et al. , 2016). Предыдущие исследования показали, что аппетит может предсказывать вызванное оланзапином увеличение веса и неблагоприятные метаболические эффекты (Gothelf et al., 2002; Poyurovsky et al., 2007; Fountaine et al., 2010). Насколько нам известно, это первое исследование, в котором оценивалась связь между аппетитом, увеличением веса и метаболическими нарушениями после лечения оланзапином у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не получавших лекарств.Некоторые результаты дают нам больше доказательств того, как разумно выбирать лекарства в клинической работе и дают больше преимуществ для предотвращения вызванного оланзапином увеличения веса и метаболических нарушений.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, в этом исследовании не измерялось потребление пищи, например приемов пищи и закусок, хотя всем включенным пациентам было предоставлено одно и то же стандартизированное меню. Высокое потребление жиров и фруктозы может снизить контроль аппетита, влияя на центральную регуляцию аппетита. Действительно, диеты с высоким содержанием фруктозы оказывают неблагоприятное воздействие на центральную сигнализацию аппетита и когнитивную функцию (Lowette et al., 2015; Dalvi et al., 2017). Во-вторых, мы не исследовали уровни лептина и грелина в течение периода исследования. Лептин и грелин, секретируемые из жировой ткани и желудка, соответственно, играют решающую роль в регуляции потребления пищи и энергетического обмена (Cui et al., 2017). В нескольких исследованиях было обнаружено повышение уровня лептина и снижение уровня грелина в первые несколько недель после начала терапии оланзапином (Basoglu et al., 2010; Стип и др., 2012; Лу и др., 2015). Повышение уровня лептина остается стабильным в течение нескольких недель, но уровень грелина увеличивается в течение более длительного периода (Sentissi et al., 2008). Дальнейшие исследования должны отслеживать реакцию лептина и грелина на повышение аппетита, а также их взаимосвязь с метаболическими параметрами и клиническими эффектами. Кроме того, мы не отслеживали уровни активности в течение периода исследования. Хотя в некоторых исследованиях сообщалось, что оланзапин увеличивает массу тела исключительно за счет повышения аппетита и потребления пищи, без существенных различий в расходе энергии в состоянии покоя (Gothelf et al., 2002; Фонтейн и др., 2010). В ряде исследований сообщалось о снижении физической активности при приеме оланзапина (Perez-Cruzado et al., 2018). В нашем исследовании 29,0% пациентов сообщили о гипоактивности, а 25,8% пациентов сообщили о сонливости в течение 12-недельного периода лечения оланзапином. Хиллебранд и др. (2005) обнаружили, что лечение оланзапином снижает физическую активность у крыс, подвергшихся анорексии, связанной с физической активностью. Лечение оланзапином также снижало уровень активности у пациентов с нервной анорексией без существенных различий в массе тела и уровне лептина в плазме по сравнению с пациентами, не получавшими лечения.Наше предыдущее исследование продемонстрировало, что изменение образа жизни, включающее психообразовательные программы, диеты и программы упражнений, может уменьшить увеличение веса, вызванное антипсихотиками (Wu et al. , 2008). Более того, было бы лучше сравнить большее количество пациентов со здоровыми людьми того же возраста, что может помочь интерпретировать повышение аппетита, вызванное оланзапином, и метаболические изменения, конкретно связанные с его фармакологическими свойствами. Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на механизмах повышения аппетита после лечения оланзапином (Koopmann et al., 2012; Суини и др., 2017 г.; Манкузо и др., 2019). Система вознаграждения в стриарных областях может быть связана с увеличением веса, связанным с нейролептиками (Nielsen et al., 2016). Изменение активности в субгенуальной передней части поясной извилины также может частично лежать в основе повышенного аппетита после лечения оланзапином (Pawlowski et al., 2018). Для изучения влияния оланзапина на активность глубокого мозга, связанную с аппетитом, следует провести визуализирующие исследования.

Выводы

В заключение, наше исследование показало, что аппетит связан с вызванным оланзапином увеличением веса и дислипидемией у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не получавших лекарств. Оценка изменений аппетита — это простой и практичный способ прогнозирования прибавки в весе, который дает клиницистам больше времени и вариантов для стратегии вмешательства. Ранние диетические изобретения, направленные на снижение аппетита и сокращение потребления пищи, могут быть полезны для контроля веса у пациентов с шизофренией, получающих лечение оланзапином.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (G.А.о.т.в.м. Association, 2013) и одобрен Комитетом по этике Второй больницы Сянъя Центрального южного университета. После полного описания исследования участникам было получено информированное согласие до участия в исследовании.

Вклад авторов

JH проанализировал и интерпретировал данные пациентов и внес основной вклад в написание рукописи. G-RH в основном разработал и провел исследование. YeY, C-CL, J-MX, Y-JL и X-JP помогали в наборе пациентов, контроле качества данных и документировании побочных эффектов лечения.YiY помог отредактировать рукопись. J-PZ руководил дизайном исследования. RR-W отвечал за общее содержание. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана ключевыми проектами программы исследований и разработок, Национальным научным фондом Китая (грант № 2016YFC1306900) и Национальным фондом естественных наук Китая (грант № 81622018 и № 81

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотели бы отметить ценный вклад участников и поддержку со стороны их врачей общей практики. Мы также хотим поблагодарить нескольких анонимных рецензентов за их ценные комментарии и предложения по улучшению качества статьи.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00739/full#supplementary-material

Приложение, рис. 1 | Скорость изменения уровня глюкозы и липидов в группе с повышенным аппетитом.Средние значения изменения для каждого пациента за месяц в течение периода исследования анализировали в четырех временных точках: до месяца времени до повышения аппетита (-1М), месяц времени до повышения аппетита (0М), 1 месяц после месяца. времени до повышения аппетита (+1М), а через 2 месяца после месяца времени до повышения аппетита (+2М).

Дополнение Рисунок 2 | Сравнение скоростей изменения инсулина и индекса инсулинорезистентности у участников с повышенным аппетитом в разные месяцы.Мы сравнили скорость участников с повышенным аппетитом в течение 4 недель (A) и участников с повышенным аппетитом между 4-8 неделями (B) в месяц времени до повышенного аппетита (0M) и через 1 месяц после месяца времени до повышенный аппетит (+1М).

Дополнение к таблице 1 | Количество пациентов, у которых начальная масса тела увеличилась более чем на 7% или 10% на 4, 8 и 12 неделе.

Дополнение к таблице 2 | Количество пациентов, у которых исходная масса тела увеличилась более чем на 7% или 10% на 4, 8 и 12 неделе у пациентов с повышенным аппетитом.

Дополнение к таблице 3 | Количество пациентов, у которых исходная масса тела увеличилась более чем на 7% или 10% на 4, 8 и 12 неделе у пациентов с неизмененным аппетитом.

Дополнение к таблице 4 | Сравнение показателей увеличения массы тела на 7% или 10% между пациентами с повышенным аппетитом и пациентами с неизменным аппетитом на 4-й, 8-й и 12-й неделе.

Дополнение к таблице 5 | Анализ скорости изменения средней прибавки веса, уровня глюкозы и липидов в группе с повышенным аппетитом в четырех временных точках: до месяца времени до повышения аппетита (-1M), месяц времени до повышения аппетита (0M), Через 1 месяц после месяца времени до повышения аппетита (+1М) и через 2 месяца после месяца времени до повышения аппетита (+2М). ns указывает на незначительное, * указывает на p-значение <0,05, ** указывает на p-значение <0,01, *** указывает на p-значение <0,001.

Дополнение к таблице 6 | Оценки влияния аппетита на прибавку в весе и связанные с метаболизмом показатели исхода из общей линейной смешанной модели с учетом возраста, продолжительности болезни и пола.

Дополнение к таблице 7-1 | Изменения веса, ИМТ, инсулина, ИРИ и Х-ЛПНП на одного пациента в период лечения в разных группах.

Дополнение к таблице 7-2 | Оценки влияния аппетита на прибавку в весе и показатели исхода, связанные с метаболизмом.

Сокращения

АВП, нейролептики второго поколения; РКИ, рандомизированное клиническое исследование; CAFÉ, Сравнение атипичных для первого эпизода; CATIE, Клинические испытания антипсихотических средств по эффективности вмешательства; DSM-5, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание; ЭКГ, Электрокардиограмма; PANSS, шкала положительных и отрицательных синдромов; TESS, шкала симптомов, возникающих при лечении; ELISA, твердофазный иммуноферментный анализ; ИМТ, индекс массы тела; HDL-C, липопротеин высокой плотности; LDL-C, липопротеин низкой плотности.

Ссылки

Allison, D.B., Mentore, J.L., Heo, M., Chandler, L.P., Cappelleri, J.C., Infante, M.C., et al. (1999). Прибавка в весе, вызванная антипсихотиками: всесторонний синтез исследований. утра. J. Psychiatry 156, 1686–1696. doi: 10.1176/ajp.156.11.1686

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Ассоциация Google Scholar

, AP (2013). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (DSM-5®) (Арлингтон, Вирджиния: American Psychiatric Pub).

Google Scholar

Басоглу К., Онер О., Гюнес К., Семиз У. Б., Атес А. М., Алгуль А. и др. (2010). Уровни грелина, холецистокинина, висфатина, лептина и белка, связанного с агути, во время 6-недельного лечения оланзапином у пациентов мужского пола с первым эпизодом психоза. Междунар. клин. Психофармак. 25, 165–171. doi: 10.1097/YIC.0b013e3283377850

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кейс М., Трейер Т. , Карагианис Дж., Хоффманн В.П. (2010). Потенциальная роль аппетита в прогнозировании изменений веса при лечении оланзапином. BMC Psychiatry 10, 72. doi: 10.1186/1471-244X-10-72

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Коуп М., Надь Т., Фернандес Дж., Гири Н., Кейси Д., Эллисон Д. (2005). Увеличение веса, вызванное антипсихотическими препаратами: разработка модели на животных. Междунар. Дж. Обес. 29, 607. doi: 10.1038/sj.ijo.0802928

CrossRef Full Text | Google Scholar

Коррелл, К.У., Ману П., Ольшанский В., Наполитано Б., Кейн Дж. М., Малхотра А. К. (2009). Кардиометаболический риск антипсихотических препаратов второго поколения при первом применении у детей и подростков. Джама 302, 1765–1773. doi: 10.1001/jama.2009.1549

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Цуй, Х., Лопес, М., Рахмуни, К. (2017). Клеточные и молекулярные основы резистентности к лептину и грелину при ожирении. Нац. Преподобный Эндокринол. 13, 338–351.doi: 10.1038/nrendo.2016.222

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Далви П.С., Чалмерс Дж.А., Луо В., Хан Д.Ю., Веллхаузер Л., Лю Ю. и др. (2017). Высокое содержание жиров вызывает острое и хроническое воспаление в гипоталамусе: влияние диеты с высоким содержанием жиров, пальмитата и TNF-альфа на нейроны NPY, регулирующие аппетит. Междунар. Дж. Обес. (Лондон) 41, 149–158. doi: 10.1038/ijo.2016.183

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Дас-Мунши, Дж., Chang, C.-K., Dutta, R., Morgan, C., Nazroo, J., Stewart, R., et al. (2017). Этническая принадлежность и избыточная смертность при тяжелых психических заболеваниях: когортное исследование. Lancet Psychiatry 4, 389–399. doi: 10.1016/S2215-0366(17)30097-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фекаду А., Медин Г., Кебеде Д., Алем А., Клир А. Дж., Принс М. и др. (2015). Избыточная смертность при тяжелых психических заболеваниях: 10-летнее популяционное когортное исследование в сельской местности Эфиопии. руб.Журнал психиатрии 206, 289–296. doi: 10.1192/bjp.bp.114.149112

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Фонтейн Р. Дж., Тейлор А. Э., Манкузо Дж. П., Гринуэй Ф. Л., Байерли Л. О., Смит С. Р. и др. (2010). Увеличение потребления пищи и расхода энергии после введения оланзапина здоровым мужчинам. Ожирение 18, 1646–1651. doi: 10.1038/oby.2010.6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Г.А.о.т.в.м. Ассоциация (2013). Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации: этические принципы медицинских исследований с участием людей. JAMA 10 (20) 2191–2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053

Полный текст CrossRef | Google Scholar

Готельф Д., Фальк Б., Сингер П., Кайри М., Филипп М., Зигель Л. и др. (2002). Прибавка в весе, связанная с повышенным потреблением пищи и низкими уровнями обычной активности у пациентов мужского пола с шизофренией, стационарных пациентов, получавших оланзапин. утра. Журнал психиатрии 159, 1055–1057. doi: 10.1176/appi.ajp.159.6.1055

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хендерсон, округ Колумбия, Винченци, Б., Андреа, Н.В., Уллоа, М., Коупленд, П.М. (2015). Патофизиологические механизмы повышенного кардиометаболического риска у лиц с шизофренией и другими тяжелыми психическими заболеваниями. Lancet Psychiatry 2, 452–464. doi: 10.1016/S2215-0366(15)00115-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Хиллебранд, Дж.Дж., ван Эльбург, А.А., Кас, М.Дж., ван Энгеланд, Х., Адан, Р.А. (2005). Оланзапин снижает физическую активность у крыс, подвергшихся анорексии, связанной с физической активностью: возможные последствия для лечения нервной анорексии? биол. Психиатрия 58, 651–657.

Реферат PubMed | Google Scholar

Ху, Д.-Ю. (2017). Новые рекомендации и фактические данные по профилактике и лечению дислипидемии и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в Китае. Хронический дис. Транс. Мед. 3, 73.doi: 10.1016/j.cdtm.2016.11.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хун М., Николакопулоу А., Шнайдер-Тома Дж., Краузе М., Самара М., Питер Н. и др. (2019). Сравнительная эффективность и переносимость 32 пероральных нейролептиков для неотложной терапии взрослых с многоэпизодной шизофренией: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет 394 (10202), 939–951. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кафантарис В., Leigh, E., Hertz, S., Berest, A., Schebendach, J., Sterling, W.M., et al. (2011). Плацебо-контролируемое пилотное исследование дополнительного применения оланзапина у подростков с нервной анорексией. Дж. Чайлд Подросток. Психофармак. 21, 207–212. doi: 10.1089/cap.2010.0139

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Кандерс Б., Форс Р., Блэкберн Г. (1991). Методы при ожирении. Conn’s Current Therapy. Ed. Rakel, RE (Филадельфия: WB Saunders), 524–532.

Google Scholar

Клюге М., Шульд А., Химмерих Х., Далал М., Шахт А., Вемайер П. М. и др. (2007). Клозапин и оланзапин связаны с тягой к еде и перееданием: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. Дж. Клин. Психофармак. 27, 662–666. doi: 10.1097/jcp.0b013e31815a8872

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Купманн А., фон дер Гольц К., Гроссханс М., Динтер К., Витале М., Видеманн К., и другие. (2012). Связь вызывающего аппетит пептида ацетилированного грелина с тягой к алкоголю у лиц, страдающих алкогольной зависимостью в начале воздержания. Психонейроэндокринология 37, 980–986. doi: 10. 1016/j.psyneuen.2011.11.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лейхт С., Корвес К., Арбтер Д., Энгель Р. Р., Ли К., Дэвис Дж. М. (2009). Антипсихотические препараты второго поколения в сравнении с препаратами первого поколения для лечения шизофрении: метаанализ. Ланцет 373, 31–41.doi: 10.1016/S0140-6736(08)61764-X

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лейхт С., Чиприани А., Спинели Л., Мавридис Д., Орей Д., Рихтер Ф. и др. (2013). Сравнительная эффективность и переносимость 15 антипсихотических препаратов при шизофрении: метаанализ множественного лечения. Ланцет 382, ​​951–962. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Либерман Дж. А., Строуп Т.S., McEvoy, J.P., Swartz, M.S., Rosenheck, R.A., Perkins, D.O., et al. (2005). Эффективность антипсихотических препаратов у больных хронической шизофренией. Новый англ. Дж. Мед. 353, 1209–1223. doi: 10.1056/NEJMoa051688

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоуэтт К., Розен Л., Тэк Дж., Ванден Берге П. (2015). Влияние диет с высоким содержанием фруктозы на центральную сигнализацию аппетита и когнитивную функцию. Фронт. Нутр. 2, 5. doi: 10.3389/fnut.2015.00005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Лу, М.L., Wang, T.N., Lin, T.Y., Shao, W.C., Chang, S.H., Chou, J.Y., et al. (2015). Дифференциальные эффекты оланзапина и клозапина на уровни адипоцитокинов и общего грелина в плазме. Прог. Нейропсихофармакол. биол. Психиатрия 58, 47–50.

Реферат PubMed | Google Scholar

Mancuso, C., Izquierdo, A., Slattery, M., Becker, K.R., Plessow, F., Thomas, J.J., et al. (2019). Изменения гормонов, регулирующих аппетит, после приема пищи связаны с изменениями зарегистрированного аппетита и показателя гедонистического питания у девочек и молодых женщин с нервной анорексией. Психонейроэндокринология 113, 104556. doi: 10.1016/j.psyneuen.2019.104556

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Макэвой Дж. П., Либерман Дж. А., Перкинс Д. О., Хамер Р. М., Гу Х., Лазарус А. и др. (2007). Эффективность и переносимость оланзапина, кветиапина и рисперидона при лечении раннего психоза: рандомизированное двойное слепое 52-недельное сравнение. утра. Журнал психиатрии 164, 1050–1060. doi: 10.1176/ajp.2007.164.7.1050

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Мурашита М., Кусуми И., Иноуэ Т., Такахаши Ю., Хосода Х., Кангава К. и др. (2005). Оланзапин повышает уровень грелина в плазме у больных шизофренией. Психоневроэндокринология 30, 106–110. doi: 10.1016/j.psyneuen.2004.05.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Нильсен, М. О., Роструп, Э., Вульф, С., Глентой, Б., Эбдруп, Б. Х. (2016). Активность вознаграждения полосатого тела и изменение веса, связанное с нейролептиками, у пациентов с шизофренией, проходящих начальное лечение. JAMA Psychiatry 73, 121–128. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.2582

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Павловский М., Абшир-Ахмед Ю., Бейтингер П., Штайгер А. (2018). С241. Исследование механизма повышения аппетита после оланзапина с помощью sLORETA во время сна. биол. Психиатрия 83, S441–S442.

Google Scholar

Перес-Крузадо Д., Куэста-Варгас А., Вера-Гарсия Э., Майораль-Клерис Ф. (2018). Медикаментозная и физическая активность и физическая подготовка при тяжелых психических заболеваниях. Психиатрия Res. 267, 19–24. doi: 10.1016/j.psychres.2018.05.055

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Поюровский М., Фукс К., Пашинян А., Леви А., Фарагян С., Мааян Р. и др. (2007). Ослабляющий эффект ребоксетина на аппетит и увеличение веса у пациентов с шизофренией, получавших оланзапин: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Психофармакология 192, 441–448. doi: 10.1007/s00213-007-0731-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Рериг Дж.L., Mitchell, J.E., de Zwaan, M., Crosby, R.D., Gosnell, B.A., Steffen, K.J., et al. (2005). Сравнение эффектов оланзапина и рисперидона по сравнению с плацебо на пищевое поведение. Дж. Клин. Психофармак. 25, 413–418. doi: 10.1097/01.jcp.0000177549.36585.29

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Сентисси О., Эпельбаум Дж., Оли Дж. П., Пуарье М. Ф. (2008). Уровни лептина и грелина у больных шизофренией при лечении различными нейролептиками: обзор. Шизофр. Бык. 34, 1189–1199. doi: 10.1093/schbul/sbm141

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Стип Э., Лунгу О. В., Ансельмо К., Летурно Г., Мендрек А., Стип Б. и др. (2012). Нервные изменения, связанные с обработкой информации об аппетите у пациентов с шизофренией после 16 недель лечения оланзапином. Перевод. Психиатрия 2, e128. doi: 10.1038/tp.2012.53

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Суини, П., Ли, К., Ян, Ю. (2017). Аппетитсупрессивная роль медиальных септальных глутаматергических нейронов. Проц. Натл. акад. науч. 114, 13816–13821. doi: 10.1073/pnas.1707228114

CrossRef Full Text | Google Scholar

Tan, L., Liu, J., Liu, X., Chen, J., Yan, Z., Yang, H., et al. (2009). Клинические исследования оланзапина для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Дж. Экспл. клин. Рак рез. 28, 131. doi: 10.1186/1756-9966-28-131

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ву, Р.-Р., Чжао, Дж.-П., Цзинь, Х., Шао, П., Фанг, М.-С., Го, X.-Ф., и др. (2008). Вмешательство в образ жизни и метформин для лечения увеличения веса, вызванного антипсихотиками: рандомизированное контролируемое исследование. Джама 299, 185–193. doi: 10.1001/jama.2007.56-b

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Ву Р. , Чжан Ф., Гао К., Оу Дж., Шао П., Джин Х. и др. (2016). Лечение метформином вызванной нейролептиками дислипидемии: анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Мол. Psychiatry 21, 1537. doi: 10.1038/mp.2015.221

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Потеря аппетита | OncoLink

Потеря аппетита — это когда вы не чувствуете голода или у вас нет желания или интереса к еде. Если это происходит с вами во время лечения рака, есть вещи, которые вы можете сделать, чтобы улучшить свой аппетит. Важно, особенно во время лечения, хорошо питаться, максимально поддерживать свой вес и избегать обезвоживания.

Определенные симптомы могут способствовать потере аппетита, и вам следует обратиться к своему врачу, если у вас есть какие-либо из этих симптомов или если ваш аппетит не улучшается:

• Запор.
• Боль.
• Тошнота.
• Депрессия и тревога.

Следующие советы могут быть полезны во время лечения рака для поддержания веса/питания, борьбы с потерей аппетита и поддержания водного баланса:

Ешьте высококалорийные продукты и напитки

• Выбирайте продукты, которые обеспечат наибольшее количество калорий на порцию .
• Избегайте диет и продуктов с низким содержанием жира.
• Пейте высококалорийные напитки, такие как соки, фруктовые нектары, молоко, какао, солодовое молоко, коктейли, смузи, Ovaltine®, Carnation Instant Breakfast® и коммерческие питательные напитки, такие как Sure® и Boost®.

Ешьте часто и небольшими порциями

• Ешьте небольшими порциями в течение дня, а не 3 большими приемами пищи. Старайтесь есть 5-6 мини-приемов пищи.
• Планируйте приемы пищи и закусок. Съешьте несколько глотков, даже если вы не голодны.
• Подавайте небольшими порциями и используйте посуду меньшего размера.

Закуски

• Ешьте высококалорийные закуски, такие как арахисовое масло, сыр, мороженое, пудинги, орехи, смеси для завтрака, батончики, хлопья, йогурт, творог, вареные и сваренные вкрутую яйца.
• Приготовьте коктейль из фруктов и мороженого или йогурта. Греческий йогурт содержит даже больше белка, чем обычный йогурт.
• Сделайте коктейль, используя мороженое и/или молоко, Ovaltine®, Carnation Instant Breakfast® и коммерческие питательные напитки, такие как Sure® и Boost®.
• Держите закуски под рукой, чтобы их можно было перекусить.
• Выходя из дома, берите с собой закуски.

Попробуйте что-нибудь другое 

• Попробуйте разные блюда и напитки. Продукты, которые вам не нравятся в один день, могут понравиться в другой день.
• Не расстраивайтесь, если еда, которую вы всегда любили, не нравится вам прямо сейчас. Это не редкость во время лечения. Вы можете найти новые продукты интересными и снова, просто продолжайте пробовать, поскольку все может меняться изо дня в день.
• Сходите в буфет и попробуйте разные блюда.

Ешьте, когда вы больше всего голодны

Возможно, вам будет проще приготовить завтрак или обед в качестве основного приема пищи за день. Сосредоточьтесь на еде, когда у вас лучший аппетит и вы можете съесть больше всего. Часто при прохождении лечения снижается аппетит в течение дня.

Мягкие продукты и жидкости

Мягкие и гладкие продукты легче есть и переваривать, когда вы плохо себя чувствуете. Старайтесь выбирать мягкую пищу с высоким содержанием калорий, такую ​​как запеканки, тушеное мясо, макароны с сыром, сытные и кремовые супы, яйца, блины, вафли, французские тосты, картофельное пюре, блюда из макарон, пудинги и мороженое.

Сначала ешьте высококалорийные продукты

• Во время еды сначала ешьте продукты с наибольшим количеством калорий. Начните с белковых продуктов (мясо, курица и рыба). Затем съешьте крахмалы (картофель, макароны). Тогда ешьте овощи в последнюю очередь.
• Ограничьте употребление жидкости во время еды до глотков, так как жидкость переполняет вас.
• Пейте жидкости между приемами пищи.
• Также ешьте наваристые супы или супы-пюре, так как супы на бульоне менее калорийны.

Подсчитайте калории

Запишите все, что вы съели за день, и подсчитайте калории.Это поможет вам увидеть, сколько вы едите. Это также поможет вам определить продукты, которые дают вам больше всего калорий на порцию. Калорийность продуктов можно найти на этикетках продуктов. Вы также можете найти содержание калорий в продуктах в Интернете, вы можете купить книгу для подсчета калорий в большинстве книжных магазинов или найти онлайн-трекеры.

Другие предложения для повышения аппетита

• Постарайтесь перед едой немного подвигаться. Потянитесь или прогуляйтесь.
• Сходите в ресторан, чтобы сменить обстановку.
• Обедайте с семьей и друзьями.

Потеря аппетита может повлиять на ваше здоровье. Если вы испытываете проблемы с аппетитом, вам следует обратиться к своему врачу или диетологу.

Потеря аппетита, лечение рака и комплексная помощь

Потеря аппетита является распространенным, а иногда и серьезным побочным эффектом как рака , так и лечения рака. Если вы никогда не голодны, чувствуете себя сытым после того, как поели очень мало, или потребляете меньше в целом, это симптом, который вы не должны игнорировать.Важно поддерживать калорийность рациона. Вы хотите сделать все возможное, чтобы ваше тело получало питательные вещества, необходимые для борьбы и восстановления.

Что вызывает потерю аппетита у больных раком

Потеря аппетита может быть прямым результатом вашего рака или побочным эффектом лечения.

Опухоли: Опухоль может влиять на сигналы организма о голоде несколькими способами.

Лечение рака: Потеря аппетита может следовать за большинством методов лечения рака, от хирургии до химиотерапии.

После операции:

• Восстановление после операции требует времени, и вы можете некоторое время не есть хотеть есть, но именно тогда вам нужны дополнительные питательные вещества.
• Операции на органах пищеварения могут вызывать такие осложнения, как боль и воспаление, приводящие к затруднениям при глотании или проблемам с пищеварением.

После других видов лечения:

• Потеря аппетита является самостоятельным побочным эффектом химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии, часто на время лечения.
• Ряд побочных эффектов может способствовать потере аппетита.
  • Язвы во рту, сухость во рту и боль в горле, которые делают прием пищи болезненным
  • Тошнота и рвота, затрудняющие прием пищи
  • Усталость от лечения, из-за которой вы слишком устаете, чтобы есть
  • Измененное чувство вкуса и запаха, которое может сделать многие продукты непривлекательными
  • Стойкий неприятный привкус во рту

Когда следует беспокоиться

Потеря аппетита может показаться незначительным неудобством, но она имеет серьезные последствия. Согласно статье в журнале Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle , недоедание из-за потери аппетита вызывает 20 процентов смертей от рака.

Значительная потеря веса в результате чрезмерного разрушения мышечной массы называется кахексией и является результатом заметного снижения аппетита и недостаточного потребления питательных веществ. Когда это происходит, уровень белков, витаминов и минералов резко падает, и организм ослабевает. Состояние может быстро стать опасным для жизни. Осложнения кахексии включают снижение качества жизни, снижение иммунитета, усиление симптомов основного рака и снижение ожидаемой продолжительности жизни.

Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу, если потеря аппетита продолжается более нескольких дней или если вы испытываете любое из следующего:

• Непроизвольная потеря веса
• Ощущение крайней истощенности или хронической усталости или общего недомогания
• Задержка жидкости, вызывающая отек, чаще всего в ногах

Лечение потери аппетита

Примите меры, чтобы восстановить аппетит или, по крайней мере, принять необходимые питательные вещества, прежде чем вы почувствуете значительную потерю веса.

Советы при общей потере аппетита

• Пейте много воды и других жидкостей. Если вы не едите, вам нужно увеличить потребление жидкости, чтобы избежать обезвоживания.
• Попробуй встать и двигаться, если сможешь. Легкая активность, такая как ходьба или йога, помогает стимулировать аппетит и сохранить мышечную массу.
• Сосредоточьтесь на частых перекусах небольшими порциями вместо больших приемов пищи. Выбирайте варианты, богатые питательными веществами, и держите их в пределах легкой досягаемости.
• Ешьте по расписанию, а не полагайтесь на сигналы голода, которых может и не быть.
• Ешьте с близкими в спокойной, непринужденной обстановке.

Советы по устранению побочных эффектов

• Язвы во рту: чтобы помочь заживлению полости рта, попробуйте несколько раз в день полоскать рот раствором 1/4 чайной ложки пищевой соды и 1/8 чайной ложки соли в чашке теплой воды. Принимайте ибупрофен или ацетаминофен от боли по рекомендации врача.
• Сухость во рту/боль в горле: увеличьте потребление жидкости и сосите кубики льда или леденцы. Попробуйте холодную, успокаивающую пищу.
• Тошнота/рвота. Лучше всего подойдет мягкая, легко усваиваемая пища, а имбирь или мята могут успокоить тошноту. Если вас рвет, убедитесь, что вы получаете много жидкости и электролитов.
• Усталость: Отказ от еды может усилить усталость. Отдайте предпочтение продуктам, богатым белком и питательными веществами, чтобы повысить уровень энергии и помочь своему телу исцелиться.
• Потеря обоняния/вкуса: попробуйте новые продукты и приправы, если ваши предпочтения изменились. Возможно, вам пока придется придерживаться гипервкусных вариантов.
• Неприятный привкус во рту: могут быть полезны мятные леденцы, жевательная резинка и леденцы.

Если вы не голодны или вам становится все труднее есть из-за боли или дискомфорта, обсудите дальнейшие действия со своей командой по уходу. Ваш врач может порекомендовать одно или несколько из следующих вмешательств.

• Консультации по питанию: проконсультируйтесь с зарегистрированным диетологом, прошедшим обучение в онкологии, который имеет опыт в разработке питания для больных раком, перенесших потерю аппетита.
• Лекарства или добавки: Ваш врач может прописать стимуляторы аппетита и другие лекарства. Питательные коктейли с высоким содержанием белка также могут быть полезным способом увеличить потребление калорий.
• Вмешательства по медикаментозному кормлению: использование внешней нутритивной поддержки является обычным явлением в случаях недоедания.
  • Энтеральное питание: Для доставки питательных веществ непосредственно в желудок или кишечник можно использовать зонд для кормления.
  • Парентеральное питание: Жизненно важные питательные вещества, включая белки, жиры, углеводы, электролиты, витамины и минералы, могут вводиться непосредственно в кровоток, минуя пищеварительный тракт.

Потеря аппетита – расстройства пищеварения

Кратковременный период анорексии обычно сопровождает почти все внезапные (острые) заболевания. Длительная (хроническая) анорексия обычно возникает только у людей с серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как рак, СПИД, хронические заболевания легких и тяжелая сердечная, почечная или печеночная недостаточность. Заболевания, затрагивающие часть мозга, отвечающую за регуляцию аппетита, также могут вызывать анорексию. Анорексия распространена среди людей, которые умирают.Некоторые препараты, такие как дигоксин, флуоксетин, хинидин и гидралазин, вызывают анорексию.

Чаще всего анорексия возникает у человека с известным основным заболеванием. Необъяснимая хроническая анорексия является сигналом врачу о том, что что-то не так. Тщательная оценка симптомов человека и полное медицинское обследование часто указывают на причину и помогают врачу решить, какие анализы необходимы.

Основные причины лечатся, насколько это возможно. Шаги, которые могут помочь усилить желание человека поесть, включают предоставление ему любимых блюд, гибкий график приема пищи и, по желанию человека, небольшое количество алкогольного напитка, подаваемого за 30 минут до еды.В определенных ситуациях врачи могут использовать препараты, такие как ципрогептадин, низкие дозы кортикостероидов, мегестрол и дронабинол, чтобы стимулировать аппетит.

Наркотики, упомянутые в этой статье

Изменение вкуса и потеря аппетита | Борьба с раком

Лечение рака может вызвать изменение вкуса и потерю аппетита.

Изменение вкуса

Еда и напитки могут иметь необычный вкус, если вы лечитесь от рака. Лекарства от рака, которые могут вызывать изменение вкуса, включают:

• химиотерапевтические препараты
• таргетные противоопухолевые препараты
• другие препараты, такие как противорвотные препараты

Лучевая терапия полости рта может оказать необратимое влияние на ваше чувство вкуса. Это может медленно улучшаться с течением времени.

Лучевая терапия при некоторых видах рака головы и шеи может также воздействовать на железы, вырабатывающие слюну (слюну).Они называются слюнными железами. Это может вызвать сухость во рту (ксеростомию) и изменение вкуса.

Некоторые химиотерапевтические препараты вызывают изменение вкуса, воздействуя непосредственно на слюну во рту.

Вы можете отказаться от определенных продуктов, потому что они на вкус отличаются от обычных. Некоторые люди обнаруживают, что начинают отдавать предпочтение острой пище. Вы можете похудеть при изменении вкуса, так как это может повлиять на ваш аппетит.

Процедуры, влияющие на ваше обоняние, также могут изменить ваше чувство вкуса.Запах еды очень сильно влияет на ее вкус.

Потеря аппетита (анорексия)

Врачи называют потерю аппетита анорексией. Это сильно отличается от психиатрического состояния нервной анорексии.

Анорексия часто встречается у больных раком. Это может произойти на ранних стадиях рака или намного позже, если он растет и распространяется на другие части тела.

Целых 50 из 100 человек с диагнозом рак (50%) имеют потерю аппетита. У людей с запущенным раком до 60 из 100 человек (60%) в той или иной степени теряют аппетит.

Изменение аппетита может беспокоить вас, членов вашей семьи и друзей. Прием пищи — это социальное и приятное занятие, и вы или они могут расстроиться, если вам не захочется принимать в этом участие.

Во время лечения рака вы можете потерять аппетит по разным причинам.

Побочные эффекты следующих препаратов могут заставить вас отказаться от еды и питья:

• химиотерапия
• таргетные противораковые препараты
• иммунотерапия
• обезболивающие

Рак сам по себе и определенные химические вещества, которые он выделяет, также могут вызывать изменение аппетита.

Усталость, боль и депрессия могут вызвать недостаток энергии. Так что у вас может не быть мотивации к еде.

8 причин, которые могут объяснить потерю аппетита

Здоровый аппетит является неотъемлемой частью жизни: он увеличивает наше желание есть и позволяет нам получать необходимое количество питательных веществ, необходимых для поддержания здоровья.

Итак, как работает наш аппетит? Когда мы голодны, тело распознает нашу потребность в еде и посылает мозгу сигнал — как урчание в желудке — поесть. Гормоны играют ключевую роль в регуляции аппетита вашего тела. Грелин, «гормон голода», стимулирует аппетит, а лептин сообщает мозгу, когда вы съели достаточно.

«Многие факторы могут влиять на регуляцию этих гормонов и мешать аппетиту», — объясняет доктор Рианна МакКлимонт, ведущий врач общей практики в Livi. Большинство из нас испытывает потерю аппетита в тот или иной момент — будь то из-за факторов окружающей среды, лекарств или психологических или физических условий.

Что вызывает потерю аппетита?

В большинстве случаев снижение аппетита носит кратковременный характер, но если оно сохраняется дольше, вам может потребоваться лечение основной проблемы.Вот некоторые из основных причин:

1. Вирусная или бактериальная инфекция

«Вирусные и бактериальные инфекции, включая гриппоподобные заболевания, кишечные инфекции и инфекции мочевыводящих путей, являются распространенной причиной потери аппетита», — говорит доктор Макклимонт.

‘Когда вы плохо себя чувствуете, организм вырабатывает химические вещества, называемые цитокинами, которые регулируют аппетит в рамках воспалительной и иммунной реакции, воздействующей на нейроны в головном мозге. Это подавляет наше стремление к аппетиту, делая нас менее склонными к еде».

2.Длительное состояние здоровья

Некоторые длительные заболевания могут по-разному влиять на наш аппетит. Некоторые состояния, которые могут вызвать отсутствие аппетита, включают:

Хроническая боль

Мигрень, фибромиалгия и артрит могут привести к потере интереса к еде.

Диабет

Люди с плохо контролируемым диабетом могут потерять аппетит из-за состояния, называемого гастропарезом, когда пища слишком медленно проходит через пищеварительный тракт из-за поврежденных нервов.

Нарушения пищеварения

«Состояния, поражающие кишечник, такие как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) или синдром раздраженного кишечника (СРК), могут влиять на наш аппетит через симптомы, которые делают нас менее склонными к еде, включая боль в животе, вздутие живота , диарею и кишечные спазмы», — объясняет доктор Макклимонт.

3. Возраст

С возрастом наш аппетит меняется. Подсчитано, что до 30% пожилых людей испытывают снижение аппетита и едят меньше пищи, что приводит к потере веса и дефициту питательных веществ.Одно исследование показало, что пожилые люди имеют более высокий уровень гормона пептида YY, который заставляет их чувствовать себя сытыми.

Вы также можете испытывать снижение аппетита в результате таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, или других состояний, включая проблемы с зубами и глотанием. Отсутствие физических упражнений, чувство одиночества или социальной изоляции или неспособность приготовить еду также могут вызывать снижение аппетита.

4. Психологические факторы

Психические состояния могут оказывать существенное влияние на аппетит.Люди, страдающие депрессией, часто теряют интерес к еде, и наш аппетит имеет тенденцию к снижению, когда мы чувствуем тревогу или стресс, или в результате жизненных событий, таких как разрыв отношений или смерть любимого человека.

«Во время стрессовых ситуаций ваш мозг вырабатывает гормон «бей или беги», адреналин, который замедляет работу пищеварительной системы», — говорит доктор Макклимонт. «Депрессия вызывает выработку кортикотропин-рилизинг-гормона, который также снижает аппетит».

5.Лекарства

Некоторые лекарства могут вызывать снижение аппетита как побочный эффект, включая опиоидные обезболивающие, антидепрессанты, антибиотики, лекарства от диабета 2 типа.

Лечение рака также может вызвать потерю аппетита: около 60% людей, у которых диагностирован рак, испытывают потерю аппетита. Такие методы лечения, как химиотерапия и иммунотерапия, могут вызвать изменение вкуса, а такие симптомы, как тошнота, которая является частым побочным эффектом химиотерапии, могут еще больше усугубить ситуацию.

‘Если вы чувствуете, что одно из ваших лекарств вызывает изменение вашего аппетита, всегда лучше обсудить это с врачом. Возможно, вы сможете попробовать подходящую альтернативу», — советует доктор Макклимонт.

6. Низкая активность щитовидной железы

Если у вас пониженная активность щитовидной железы, также известная как гипотиреоз, ваша щитовидная железа не вырабатывает достаточного количества гормонов. Это приводит к замедлению многих функций организма, что может привести к потере аппетита. Другие симптомы включают увеличение веса, усталость и депрессию.

Если врач считает, что у вас пониженная активность щитовидной железы, он может проверить уровень гормонов щитовидной железы в вашем организме, проведя анализ крови.

7. Нервная анорексия

«Нервная анорексия — это расстройство пищевого поведения и серьезное психическое заболевание, характеризующееся стремлением максимально снизить массу тела за счет ограничения приема пищи, чрезмерной физической нагрузки или того и другого», — говорит доктор МакКлимонт. Это состояние также может привести к снижению аппетита.

‘Люди, которые страдают от этого, часто имеют искаженное и негативное представление о теле. Это требует специализированного медицинского лечения и может быть опасным для жизни в тяжелых случаях». в ваших ногах и руках. Это также может иметь большое влияние на аппетит — и вы можете потерять всякий интерес к еде, когда ваше внимание переключится на алкоголь.

Если вам трудно умерять алкоголь, поговорите с врачом, который может порекомендовать дальнейшую поддержку.

Существуют ли другие симптомы, которые могут повлиять на потерю аппетита?

Хотя потеря аппетита и пропуск приема пищи имеют множество различных причин, это также может быть прямым результатом других симптомов, включая:

1. Потеря вкуса

Covid-19 влияет на наш аппетит так же, как и другие вирусы – но один из его основных симптомов, потеря обоняния или вкуса, также может повлиять на наш аппетит. Одно исследование показало, что 87% респондентов, которые потеряли обоняние или вкус из-за Covid-19, испытывали меньше удовольствия от еды.

2. Тошнота

«Беременность — частая причина потери аппетита, в первую очередь из-за тошноты, — объясняет доктор Макклимонт. «Термин «утреннее недомогание» может возникнуть в любое время суток и особенно часто встречается в первом триместре.

«Hyperemesis gravidarum — крайняя форма тошноты и рвоты беременных, которая может привести к обезвоживанию организма и потере веса. Если это влияет на вас, важно обсудить это с врачом или акушеркой, потому что обычно требуется лечение противорвотными препаратами и может потребоваться госпитализация для регидратации жидкости.

3. Усталость

Если вы испытываете усталость в результате другого состояния, это может уменьшить ваше желание готовить или есть пищу. «Потеря аппетита и усталость являются симптомами других заболеваний. Часто потеря аппетита естественным образом снижает ваши запасы энергии, что приводит к усталости», — говорит доктор Макклимонт.

Когда следует обратиться к врачу?

Потеря аппетита может иметь широкий спектр причин, но важно обратиться к врачу, если вы заметите какие-либо другие симптомы наряду с потерей аппетита, в том числе:

• Боль в животе
• Изменение вашего нормального режима работы кишечника
• Проблемы с глотанием
• Непреднамеренная потеря веса
• Новое расстройство желудка

«Если вы испытываете постоянную потерю аппетита, которая, по-видимому, не связана с простым объяснением, таким как вирус простуды или гриппа, обратитесь к врачу», — говорит врач.