Лучшие стимуляторы в бодибилдинге – Telegraph

Лучшие стимуляторы в бодибилдинге

Легендарный магазин HappyStuff теперь в телеграамм!

У нас Вы можете приобрести товар по приятным ценам, не жертвуя при этом качеством!

Качественная поддержка 24 часа в сутки!

Мы ответим на любой ваш вопрос и подскажем в выборе товара и района!

Telegram:

https://t.me/happystuff

(ВНИМАНИЕ!!! В ТЕЛЕГРАМ ЗАХОДИТЬ ТОЛЬКО ПО ССЫЛКЕ, В ПОИСКЕ НАС НЕТ!)

купить кокаин, продам кокс, куплю кокаин, сколько стоит кокаин, кокаин цена в россии, кокаин цена спб, купить где кокаин цена, кокаин цена в москве, вкус кокаин, передозировка кокаин, крэк эффект, действует кокаин, употребление кокаин, последствия употребления кокаина, из чего сделан кокаин, как влияет кокаин, как курить кокаин, кокаин эффект, последствия употребления кокаина, кокаин внутривенно, чистый кокаин, как сделать кокаин, наркотик крэк, как варить крэк, как приготовить кокаин, как готовят кокаин, как правильно нюхать кокаин, из чего делают кокаин, кокаин эффект, кокаин наркотик, кокаин доза, дозировка кокаина, кокаин спб цена, как правильно употреблять кокаин, как проверить качество кокаина, как определить качество кокаина, купить кокаин цена, купить кокаин в москве, кокаин купить цена, продам кокаин, где купить кокс в москве, куплю кокаин, где достать кокс, где можно купить кокаин, купить кокс, где взять кокаин, купить кокаин спб, купить кокаин в москве, кокс и кокаин, как сделать кокаин, как достать кокаин, как правильно нюхать кокаин, кокаин эффект, последствия употребления кокаина, сколько стоит кокаин, крэк наркотик, из чего делают кокаин, из чего делают кокаин, все действие кокаина, дозировка кокаина, употребление кокаина, вред кокаина, действие кокаина на мозг, производство кокаина, купить кокаин в москве, купить кокаин спб, купить кокаин москва, продам кокаин, куплю кокаин, где купить кокаин, где купить кокаин в москве, кокаин купить в москве, кокаин купить москва, кокаин купить спб, купить куст коки, купить кокс в москве, кокс в москве, кокаин москва купить, где можно заказать, купить кокаин, кокаиновый куст купить, стоимость кокаина в москве, кокаин купить цена, продам кокаин, где купить кокс в москве, куплю кокаин, где достать кокс, где можно купить кокаин, купить кокс, где взять кокаин, последствия употребления кокаина

Что делать атлету для повышения своих силовых показателей: Для правильного решения нужна, как минимум, полная и достоверная информация о разрешенных добавках, к которым относятся нижеприведенные аптечные препараты. Препарат содержит калиевые и магниевые соли аспарагиновой кислоты или аспартаты. Ионы металлов поддерживают работоспособность сердца и выносливость организма, особенно в летнюю жару. Аспаркам восстанавливает баланс минералов после того, как магний и калий выводятся из-за больших объемов выпитой жидкости, принятых во избежание интоксикации организма в период интенсивного тренинга и усиленного белкового питания. Аспаркам выпускается в виде таблеток. Дозировку и схему приема препарата определяет спортивный врач. Он рекомендует принимать по 1—2 таблетки 3 раза в день желательно в утренние и дневные часы. Милдронат в бодибилдинге применяется как кардиопротектор, компенсирующий физическое и психическое переутомление у атлетов за счет восстановления их энергетических запасов. Препарат нормализует тонус сосудов, снижая сопротивление в периферической части кровеносной системы. Милдронат беспечивает нормальное течение обменных процессов и стимулирует внутриклеточный иммунитет. Длительность курса — 14 дней с повтором через 2—3 недели. Являясь предшественником аденозинтрифосфорной кислоты АТФ — универсального источника энергии в клетке, Рибоксин оказывает комплексное воздействие на организм бодибилдеров:. Рибоксин может заменить АТФ. Препарат эффективен в сочетании с оротатом калия. Его принимают в течение 1—3 месяцев по схеме 0,2 г 3—4 раза в сутки. Калий оротат — фарма для набора мышечной массы. Главным предназначением состава является укрепление миокарда. Применяется при лечении пациентов с диагнозами: Орорат калия выпускается в виде таблеток мг. Прием препарата осуществляется по схеме: Длительность лечебного курса 21—24 дня. Препарат применяется на этапе сушки. Кленбутерол обладает мощным антикатаболическим действием, то есть защищает мышечную ткань от разрушения. Характеризуется также как умеренный анаболик. На начальном этапе возможны побочные эффекты в виде тревожности, бессонницы, тремора рук, головных болей. Постепенно дозировку можно увеличивать до 3 таблеток в день. Курс Кленбутеролом длится не более 2 недель во избежание развития привыкания. После двухнедельного перерыва курс Кленбутерола можно повторить, но уже с использованием препарата Кетотифена. Доступный допинг в аптеке для бодибилдеров, Анастрозол , предотвращающий конвертацию тестостерона в эстроген, процесс, известный как ароматозный эффект при приеме анаболиков стероидной природы. Действие препарата проявляется в следующих эффектах:. При падении полового влечения, эректильной дисфункции, депрессивных состояниях дозу препарата уменьшают. Препарат из группы антиэстрогенов, блокирующих синтез женских гормонов. Тамоксифен стимулирует секрецию тестостерона. Действует медленно, поэтому его прием длится от 6 до 8 недель. Тамоксифен обладает жиросжигающими свойствами, повышает плотность мышечной ткани, поэтому используется во время сушки. Состав обязателен для выведения излишней воды, которая может накапливаться при приеме анаболических стероидов в бодибилдинге. Препарат, расширяющий кровеносные сосуды, улучшающий кровоснабжение и питание тканей, но без значительного изменения уровня артериального давления. Пентоксифиллин считается одним из лучших допинг препаратов в аптеке для бодибилдинга, применяемых для пампинга. Действие средства проявляется, спустя час после приема. Повышает эффект венозности, наполненности, накачки, отчего принимается бодибилдерами накануне выхода на сцену. При головной боли, связанной с гипотонией, легкой тошноте, тахикардии, покраснении кожи дозировки снижают или отменяют прием препарата. Пентоксифиллин принимают до и после тренинга. В среднем схема приема имеет вид: Препарат противопоказан лицам с заболеваниями сердца и сосудов. Вазоактивный препарат, улучшающий микроциркуляцию крови в мышечной ткани и разжижающий кровь. Обеспечивает наполненность мускулатуры, развитие сети капилляров в ней, без чего невозможен пампинг и рост мышц бодибилдера. Длительность курса Агапурином — 20 дней. После 4-недельного перерыва курс повторяют. Таблетки запивают большим объемом воды. Во избежание побочных эффектов запрещено принимать препарат без согласования с врачом. Это заменимая аминокислота, составная часть белков мышечного волокна. Препарат улучшает мозговую деятельность, что позволяет сконцентрироваться на тренировочном процессе. Глутаминовая кислота повышает иммунитет, что особенно важно для атлетов на курсе анаболических стероидов. Она способствует утилизации молочной кислоты и восстановлению мышц бодибилдера в дни отдыха. Четвертая часть аминокислот, входящих в белковые молекулы, может быть синтезирована из глутаминовой кислоты. Левзея в бодибилдинге применяется для повышения работоспособности спортсменов. Маралий корень — горное растение, в котором обнаружены стероиды, активизирующие биосинтез белка. После приема настойки левзеи расширяются кровеносные сосуды, падает артериальное давление. Пищевая добавка на основе маралиева корня дешевле иностранных аналогов. Препарат не оказывает побочного действия. Адаптоген, повышающий иммунитет и работоспособность. Прием настойки Аралии сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, выбросом соматотропина, набором мышечной массы и улучшением аппетита. Настойку принимают 2—3 раза в день в количестве 20—30 капель. В дни тренинга прием Аралии маньчжурской осуществляется по утрам и за час до тренировки. В таблетированном виде препарат не стимулирует пластический обмен. Витамины являются небелковыми компонентами ферментов, они необходимы для биохимических процессов, в том числе и биосинтеза белка. Без них препараты для набора веса малоэффективны. При раздельном приеме витаминов особо стоит отметить витамины группы B:. Витамины группы B являются инъекционными препаратами. Чтобы исключить между ними конкуренцию, их прокалывают отдельно. Аскорбиновая кислота противостоит простудам, поэтому для профилактики ее принимают по 3—5 г в сутки. Без минералов не передаются нервные импульсы, не сокращаются мускулы. Одни из них входят в состав костной ткани фосфор и кальций , другие участвуют в выработке тестостерона, например, цинк. Растворами минеральных солей электролитами наполнена клетка и межклеточная жидкость. У атлетов бодибилдеров особой популярностью пользуются комплексные препараты с оптимальным для спортсменов содержанием витаминов и минералов. Диабетон МВ применяется в терапии сахарного диабета 2 типа. Популярен у атлетов в межсезонье для поддержки пластического обмена. Курс начинается с одной таблетки 30 мг в день, принятой во время завтрака. Длительность курса Диабетоном МВ составляет 1,5—2 месяца. За это время дозировку доводят до 60 мг 2 таблетки. Препарат не сочетается с другими медикаментами. Он более эффективен на массу при организации 6-разового питания с высоким содержанием в рационе бодибилдера белковой пищи и минимальным количеством жиров. Прием Диабетона МВ на фоне низкокалорийной диеты может привести к гипогликемии. Сальтос — высокоэффективный жиросжигатель, по свойствам аналогичный Кленбутеролу. Препарат стимулирует выделение секретов щитовидной железы, а также норадреналина и адреналина, что на фоне повышения температуры способствует окислению жиров. Сальтос применяется в бодибилдинге на этапе сушки. Суточная доза препарата для похудения атлета весом 75 кг составляет 3 таблетки в несколько приемов. При условии хорошей переносимости дозировку увеличивают в 2 раза. Курс длительностью 6 недель повторяют через 1,5 месяца. Сальтос активизирует и нервную систему, поэтому прием препарата сопровождается тремором рук, головной болью, тахикардией и нервозностью. Таблетки Глицерофосфата кальция для набора веса для мужчин применяются для улучшения состояния пациентов, страдающих от переутомления, рахита и дистрофии. Препарат повышает аппетит, для удовлетворения которого лучше использовать высокобелковый рацион. Суточная дозировка Глицерофосфата кальция — мг при весе 80 кг. Ее делят в 5 приемов по одной таблетке мг. Курс на массу длится 1,5—2 месяца. Более дешевый аналог известного Милдроната. Триметазидин активизирует окислительные процессы в клетке, сопровождаемые выделением энергии, чем повышает работоспособность атлета, его выносливость, способность выдерживать интенсивный тренинг. Препятствует росту числа свободных радикалов. Хорошо сочетается с другими лекарственными препаратами. Триметазидин обладает рядом преимуществ по сравнению с креатинсодержащими составами. Винпоцетин лекарственный препарат, расширяющий сосуды, в том числе и головного мозга. Улучшает питание и нормализует метаболизм в мозговых и мышечных тканях. Разжижает кровь, исключает агрегацию кровяных пластинок, чем корректирует нарушенное мозговое кровообращение. Винпоцетин способствует стойкости тканей к дефициту кислорода. Стимулирует окисление глюкозы, метаболизм норадреналина и серотонина. Средство принимают за час до тренинга в дозировке 5—30 мг. При передозировке препаратом наблюдается тремор рук и бессонница. Препарат, применяемый при комплексной терапии сахарного диабета. В бодибилдинге Метформин применяется как жиросжигатель. При соблюдении инструкции практически не оказывает побочного действия. Подавляет чувство голода, чем стабилизирует или снижает вес. Курс Метформина в сочетании с интенсивными тренировками только увеличит эффективность препарата. Растение из категории адаптогенов. Вслед за этим происходит повышение активности актина и миозина — белков, ответственных за сокращение мускулатуры. Настойку Родиолы розовой принимают 2—3 раза до еды в количестве 20—25 капель. Подбор доступных препаратов для бодибилдинга лучше доверить спортивному врачу, который учтет индивидуальные особенности атлета, уровень его подготовленности и стаж занятий. Метки атлет бодибилдер бодибилдинг витамин дозировка допинг курс метаболизм мышечная масса препарат таблетка. Для повышения мышечной массы и жизненного тонуса в целом спортсменам иногда просто необходимо применять различные препараты. Самое главное сделать правильный выбор и не навредить своему организму. Большинство препаратов влияет на деятельность сердечно-сосудистой системы, на мышечный тонус, повышает выносливость, являются жиросжигателями. Так же препараты влияют на гормональный фон атлетов, снижают уровень женских половых гормонов. Средства влияют на общее состояние атлета, его работоспособность. Конечно, есть и побочные действия, поэтому необходимо очень внимательно прислушиваться к своему организму и следить за своим здоровьем. Ну не знаю, я всегда перед качалочкой Рибоксин старался принимать, сразу чувствовал прилив сил, как заново родился. После тренировок мышцы вообще не болят, но в крайних случаях разве что, когда переусердствовал с гантелями. Главное, не бойтесь принимать различные укрепляющие препараты, типа Рибоксина, они не нанесут вреда вашему организму, главное не переусердствовать! Занимаюсь тяжелым спортом уже давно и естественно какое-то время назад понял, что спортивное питание дороговато, особенно, все что кроме креатина и бца. Поэтому немного начал искать альтернативу в аптеке. Естественно я многое нашел и подчеркнул для себя. Делаю курсы из этих препаратов. В основном пью пивные дрожжи и рибоксин. Рибоксин конечно же 1. Аспаркамом также пополняю необходимые элементы. Все довольно просто и побочные эффекты — только личная непереносимость. Список конечно впечатляющий, только действие от них сильно преувеличено. Сегодняшние, так называемые адепты натурального бодибилдинга, большую ставку делают на разрешенные аптечные препараты. Я сам раньше в это верил и покупал оротат калия, глутаминовую кислоту и т. Изменил подход к тренировкам, восстановлению и питанию. Мясо растёт очень неплохо, без всяких препаратов. Но в принципе, я не являюсь противником этой помощи для организма, это всего лишь вопрос выбора и понимания своего тела. Перечисленные препараты, в основном, представляют из себя антигипоксанты, напрямую роста мышц ждать от них, по своему опыту, не стоит. Однако, косвенный эффект за счет увеличения выносливости и восстановительных способностей чувствуется хорошо, особенно если принимать все скопом. Хорошо заметил действие рибоксина — у него эффект примерно как у креатина, а по цене даже дешевле. На самом деле, для бодибилдеров важнее специализированные таблетки или порошки для роста мышц, а дополнительно пьют вот такие аптечные препараты. Тоже вот начал с ним ходить , в форме держаться, а вообще мне противопаказано из-за сердечной недостаточности, но выход есть, даже врач советовал пить милдронат, и умеренную нагрузку. Так что меру надо знать во всём. Это действует на простату мгновенно! Потенция будет как в 20 лет, в городе Москва продолжается аптечный беспредел От этого средства пить бросит любой алкоголик! Лысина зарастет за 2 недели! На любой стадии облысения! Поделитесь с друзьями и оцените публикацию. Вам не трудно, а автору приятно. Следующая Как накачать пресс до кубиков в домашних условиях. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш e-mail не будет опубликован. Политика конфиденциальности и пользовательское соглашение. Авторские права статей защищены в соответствии с законодательством РФ об авторском праве. Любое использование материалов возможно только с обязательным указанием гиперссылки на портал https:

Купить закладки шишки ак47 в Щёлкинооспаривается

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Купить закладки гашиш в Лобне

Гашиш в Наримане

Мука, мучные смеси, отруби, клетчатка, толкан

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Метадонт

Тимурка без бошки скачать песню в mp3 в хорошем качестве

Закладки лирика в Суоярви

Аптечные препараты для бодибилдинга

Трамадол или “Трамыч”, выжигающий мозги

Купить Снег Киржач

Закладки скорость спайс

Купить Беленький Железногорск

Антитест clearex купить в аптеке

Аптечные препараты для бодибилдинга, по небольшой цене в любой аптеке

Возбуждающие капли для женщин в Череповцe

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Продажа лекарственных трав в Златоусте

Аптечные препараты для бодибилдинга

Москва Капотня купить HQ Гашиш

Марихуана закладка

Закладки спайс россыпь в Белгороде

Аптечные препараты для бодибилдинга

Закладки в Козельске

Закладки героин в Сычёвке

Купить Наркотики в Черемхове

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Из чего делается лсд

Купить Бутик Горнозаводск

Vipole скачать мессенджер Виполе русская версия

Купить Мефедрон Остров

Закладки шишки в Нижнекамске

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Перевод spice, произношение и транскрипция английского слова spice

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Psilocybe в Тарковиче-сале

Как взять МАКСИМУМ от РАЗРЕШЁННЫХ добавок! Аптечный допинг в бодибилдинге

Купить Беленький Ногинск

Экстази в Темрюке

Купить Герасим Юрга

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Гусев купить Рафинад

Купить Эйфоретик Ростов

Купить JWH Нея

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Индикатор TMA на Форекс с описанием его возможностей

Натянута жила или вена под мышкой

Купить Наркотики в Электроугли

Лесосибирск купить Кокаин HQ

Купить закладки гашиш в Черемхове

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Слово трава

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Купить МЁД Татарск

Аптечные препараты для бодибилдинга

Мир закладок скорость

Рюкзак с марихуаной

Купить Айс Белоярский

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Скорость a-PVP в Венёвом

Купить закладки гашиш в Киреевске

Выращивание псилоцибиновых грибов закон

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Скорость в Советском

Купить закладки марки в Коркине

Опиум курение

Любим купить MDMA Pills — GREEN

Закладки стаф в Джанкое

Аптечные препараты для бодибилдинга

Манага из сухой травы

Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг

Лучший препарат для повышения тестостерона бодибилдинг

Ключевые теги: какие препараты для повышения тестостерон, повышение полезен. тестостерона, гомеопатические для повышения тестостерона.

---

Безопасное повышение уровня тестостерона, увеличение тестостерона препараты в бодибилдинге, тестостерон продукты увеличение, Купить Testosterone+ средство для увеличения тестостерона в Николаеве, повышение тестостерона у девочки.

Принцип действия

Тестостерон — один из самых важных гормонов у мужчин. Организм вырабатывает тестостерон самостоятельно. Но в силу возраста, неправильного питания, тяжелых физических нагрузок, перенесенных заболеваний травм и курения генерируемого организмом тестостерона может быть недостаточно. В этом случае организму нужна помощь извне. testosterone+ отличается более длительным временем действия, применять лучше через день. В этом заключается один из основных плюсов применения по сравнению с его аналогами.

D-аспарагиновая кислота, как препарат для повышения тестостерона, действует, стимулируя выделение некоторых ключевых гормонов, задествованных в производстве тестостерона. Купить препарат ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ТЕСТОСТЕРОНА для мужчин ☝ в таблетках или капсулах Купить спортивное питание в нашем интернет магазине ⭐Bcaa.ua⭐ Доставка по Украине. Препараты для повышения тестостерона. Препараты на основе растения «Трибулус» – препараты, влияющие на выработку эндогенного тестостерона. Лекарство стимулирует дугу гипоталамус …

Официальный сайт Testosterone+ средство для увеличения тестостерона

Состав

Тестостеро́н — основной мужской половой гормон, андроген, обладает выраженными анаболическими свойствами: увеличивает мышечную массу, ускоряет синтез белка.Секретируется клетками Лейдига семенников у мужчин, а … Купить препарат ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ТЕСТОСТЕРОНА для мужчин ☝ в таблетках или капсулах Купить спортивное питание в нашем интернет магазине ⭐Bcaa.ua⭐ Доставка по Украине. Бустеры тестостерона — безопасная альтернатива анаболическим стероидам, но не всегда эффективная. Мнение ученых о 8 популярных препаратах для повышения тестостерона

Результаты клинических испытаний

Так же очень важны витамины . Для полноценного здоровья нужны все витамины, но для синтеза тестостерона важнее всего витамин С,Е,f (омега-3,6) и все витамины группы В. Так же очень важны витамины . Для полноценного здоровья нужны все витамины, но для синтеза тестостерона важнее всего витамин С,Е,f (омега-3,6) и все витамины группы В. Чтобы иметь мышечную массу или избавиться от никому не нужных килограммов, не обязательно использовать допинг и пить пачками Метан и Станозолол.

Мнение специалиста

УВЕЛИЧЕНИЕ МЫШЕЧНОЙ МАССЫ.СЖИГАНИЕ ЖИРА. ПОВЫШЕНИЕ РЕЛЬЕФНОСТИ. ПОВЫШЕНИЕ СИЛОВЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ. ПОВЫШЕНИЕ ЛИБИДО. СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА В КРОВИ. СНИЖЕНИЕ РИСКА ИШЕМИИ СЕРДЦА И КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНИ. УЛУЧШЕНИЕ РОСТА ВОЛОС НА ТЕЛЕ И ГОЛОВЕ

Для чего их принимать и какой результат можно в итоге получить. … повысить выработку тестостерона в организме, укрепить иммунитет и дать еще много чего организму. Но … Тамоксифен относят к антиэстрогенам. Препарат используется бодибилдерами для повышения в организме уровня тестостерона, блокирующего эстроген. 5/14/2013«Тамоксифен относят к антиэстрогенам. Препарат используется бодибилдерами для повышения в организме уровня тестостерона, блокирующего эстроген.

Способ применения

Всего одна шипучая таблетка в день.

Рецепты коктейлей для набора мышечной массы Питание после тренировки для набора массы Гейнер – для набора массы Лучший гейнер для набора массы Комплексные протеины — отличный продукт … Аптечный допинг замена стероидам бодибилдинг. … но неуклонно повышает уровень тестостерона в крови. … Я занимаюсь велоспортом и бегом,посоветуйте мне препарат для повышения силы и … «Небидо» (раствор тестостерона ундеканоата для внутримышечного введения) «Сустанон-250» (раствор для внутримышечного введения) «Омнадрен-250» (раствор для внутримышечного введения).

Как заказать?

Заполните форму для консультации и заказа Testosterone+ средство для увеличения тестостерона. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Клацніть, щоб переглянути у службі Bing5:239/20/2017«Если Вам понравилось это видео и вы считаете эту информацию полезной, ставьте лайк и подписывайтесь на … Если Вам понравилось это видео и вы считаете эту информацию полезной, ставьте «лайк» и подписывайтесь на … 12/24/2016«Существует множество спортивных препаратов, но самыми безопасными являются: гейнер, протеин, креатин, аминокислоты. Выбор препарата для роста мышечной массы напрямую зависит от конечной цели.

Витамин с для повышения тестостерона, повышение тестостерона бодибилдинг препараты, повышение выработки уровня тестостерона у, Купить Testosterone+ средство для увеличения тестостерона в Саратове, чем опасно повышение свободного тестостерона, что нужно есть для увеличения тестостеронов, что принять для повышения тестостерона.
Официальный сайт Testosterone+ средство для увеличения тестостерона

Купить Testosterone+ средство для увеличения тестостерона можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Мы проверяем все товары, прежде чем их отправить. Вы можете быть уверены в качестве и сохранности вашего товара.

Вам не нужно оплачивать сразу, вы сможете оплатить товар при получении.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

РЕТАБОЛИЛ инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | RETABOLIL раствор для инъекций компании «Gedeon Richter»

фармакодинамика. Действующее вещество препарата Ретаболил, р-р для инъекций, нандролон является производным тестостерона. В отличие от тестостерона, обладает более выраженным анаболическим и менее выраженным андрогенным действием. Эти свойства нандролона были выявлены в ходе доклинических и клинических исследований.

У человека нандролон деканоат стимулирует эритропоэз, что подтверждается увеличением количества эритроцитов, повышением уровней гематокрита и гемоглобина. Этот эффект можно использовать в лечении анемий, обусловленных сниженной продукцией эритропоэтина, а также связанных с угнетением костного мозга при цитотоксической химиотерапии или при недостаточности вследствие гипоплазии. При апластической анемии стимуляция эритропоэза, как правило, сопровождается усилением лейкопоэза и тромбоцитопоэза.

При соблюдении рекомендуемых доз андрогенный эффект (например вирилизация) отмечается редко. Нандролон не содержит С17-α-алкильной группы, связанной с нарушением функции печени и развитием холестаза.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. После в/м введения нандролона деканоата в дозе 50 мг C_max в плазме крови достигается через 24 ч (4,6±3,2 нмоль/л). Всасывание в месте введения имеет экспоненциальный характер: его скорость зависит от длины углеродной цепи эфира. Всасывание в месте введения, пожалуй, является самым медленным, что определяет фармакокинетику в целом. T_½ из плазмы крови составляет 8±5 дней. T_½ сложных эфиров из депо до попадания в системный кровоток составляет в среднем 6 дней. Общий T_½ гидролизованного и свободного нандролона деканоата равен 4,3 ч. В исследованиях

in vitro T_½ путем гидролиза в плазме крови составил менее 1 ч. Высокие концентрации метаболитов в ЖКТ и желчи указывают на наличие желудочно-печеночной рециркуляции.

Нандролон деканоат проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры, а также в грудное молоко.

Метаболизм. Как и все анаболические стероиды, нандролон деканоат метаболизируется в печени путем восстановления, гидроксилирования и образования конъюгатов. Эти реакции катализируются теми же ферментами, которые расщепляют эндогенные стероиды.

период реконвалесценции; анемия вследствие ХПН.

режим дозирования

Терапевтический эффект зависит от индивидуальной чувствительности пациента, характера заболевания. Лечение препаратом Ретаболил следует прекратить при отсутствии терапевтического эффекта после 3–6 мес применения.

Анемия. Взрослым: в/м, мужчинам — по 200 мг 1 раз в неделю, женщинам — по 100 мг 1 раз в неделю. После соответствующего улучшения лабораторных показателей крови или их нормализации следует постепенно снизить дозу, регулярно контролируя гематологические показатели. Ухудшение показателей во время снижения дозы или после окончания лечения может служить показанием к возобновлению лечения.

Период реконвалесценции. Взрослым: по 50 мг каждые 3–4 нед, в/м глубоко в мышцу.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. На основании имеющихся данных нет точных рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. При печеночной недостаточности применение данного препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста. На основании имеющихся данных нет точных рекомендаций по режиму дозирования для пациентов пожилого возраста.

Гемоглобин. Необходимо регулярно контролировать уровень гемоглобина и гематокрита.

Способ применения. В/м глубоко в мышцу.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;
• карцинома предстательной железы, карцинома грудной железы у мужчин;
• беременность — в связи с маскулинизацией плода, период кормления грудью;
• печеночная недостаточность любой этиологии;
• нефротический синдром при длительной анаболической терапии;
• порфирия;
• детский возраст.

при применении в терапевтических дозах обычно не вызывает нежелательных побочных явлений.

При длительном лечении могут отмечать следующие нежелательные явления, классифицированные по органам и системам. Данные о частоте отсутствуют.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы:

опухоли печени* при длительном применении анаболических стероидов.

*Новообразование печени зарегистрированы в редких случаях на фоне длительного применения пероральных С17-α-алкилированных анаболических стероидов. Связь между появлением опухолей печени и инъекционным введением не-С17-алкилированных стероидов, таких как эфиры нандролона, крайне маловероятна, но, однако, ее нельзя полностью исключить.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: угнетение секреции гонадотропина. У женщин могут возникать симптомы вирилизации (необратимое снижение тембра голоса, нарушение менструального цикла, гипертрофия клитора). Охриплость голоса может быть первым признаком изменения тональности, которое может быть длительным, а иногда необратимым.

Аменорея.

Гинекомастия.

У девочек: гипертрофия клитора.

Со стороны обмена веществ: задержка натрия, задержка жидкости.

Со стороны сосудов: АГ.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, желтуха, печеночная пурпура.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: акне, гирсутизм легкой степени тяжести, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нарушение развития костей и, как следствие, преждевременное закрытие эпифиза у пациентов младшего возраста.

Со стороны половых органов и молочных желез: нарушение либидо, уменьшение количества сперматозоидов.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек, местные реакции.

Исследование: повышение соотношения концентрации азота мочевины/креатинина, отклонения от нормы функциональных печеночных тестов.

Повышение содержания гемоглобина.

Отклонение от нормы содержания липидов (снижение содержания ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

не превышать рекомендуемые дозы.

Женщины

В связи с андрогенным действием препарата Ретаболил назначают только после тщательной оценки ожидаемой пользы и возможного риска. При развитии признаков вирилизации необходимо рассмотреть вопрос о его отмене.

Мужчины

Перед началом лечения и во время лечения следует регулярно проводить ректальное обследование предстательной железы. Таким образом, мужчинам следует проводить пальцевое ректальное исследование предстательной железы до начала терапии нандролоном, а также периодически во время лечения.

Пациенты молодого возраста

Возможно приостановление роста, так как анаболические стероиды в высоких дозах приводят к преждевременному закрытию зон роста.

У пациентов молодого возраста необходимо контролировать созревание скелета.

Задержка натрия и жидкости

В связи с возможной задержкой ионов натрия и жидкости в организме препарат с осторожностью назначают при эпилепсии, АГ, мигрени и глаукоме.

Во время лечения нандролоном рекомендуется регулярно контролировать внутриглазное давление.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушением функции почек (в связи с дозозависимым токсическим действием).

Пациенты с прогрессирующими онкологическими заболеваниями

Продолжительность лечения следует определять индивидуально, учитывая результаты функциональных проб печени.

Особая осторожность необходима при наличии метастазов в костях (из-за риска гиперкальциемии).

Функция печени

Возможно изменение функции печени (например задержка бромсульфталеина), поэтому после четырехнедельного курса лечения рекомендуется провести контроль ее функции.

Сахарный диабет

При сахарном диабете следует пересмотреть дозы пероральных противодиабетических препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нефротический синдром

Длительное применение анаболических стероидов при нефротическом синдроме остается предметом споров.

Пациенты пожилого возраста

При применении у пациентов пожилого возраста могут потребоваться повышенные меры безопасности.

Взаимодействия

При одновременном применении с другими лекарственными средствами необходимо соблюдать осторожность (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Вспомогательные вещества

Ретаболил, р-р для инъекций, содержит 0,05 мл (52,25 мг) бензилового спирта и 0,2 мл изопропилового спирта. Нельзя назначать препарат пациентам с аллергией на бензиловый спирт. Количество изопропилового спирта клинически незначимо.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Применять препарат в период беременности противопоказано в связи с маскулинизацией плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли нандролон деканоат в грудное молоко. Применять Ретаболил в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность. Применение препарата Ретаболил может привести к нарушению репродуктивной функции у мужчин путем угнетения сперматогенеза. У женщин применение андрогенов может привести к увеличению или угнетению менструальных циклов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Дети. Ретаболил противопоказан детям и подросткам (до 18 лет) в связи с отсутствием информации о безопасности и эффективности применения в этой возрастной категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования не проводились.

необходимо избегать одновременного применения с нижеприведенными препаратами.

Инсулин и другие противодиабетические средства. Анаболические стероиды могут повысить толерантность к глюкозе и снизить потребность в инсулине или других противодиабетических лекарственных средствах (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому состояние пациентов с сахарным диабетом необходимо контролировать, особенно в начале и при завершении курса лечения, а также периодически во время лечения Ретаболилом.

Антикоагулянтная терапия. Высокие дозы препарата Ретаболил могут усилить антикоагулянтное действие производных кумарина. Поэтому необходимо контролировать протромбиновое время и при необходимости снизить дозу антикоагулянта во время лечения Ретаболилом.

АКТГ или кортикостероиды. Одновременное применение анаболических стероидов с АКТГ или ГКС может обусловливать возникновение отеков; таким образом, эти действующие вещества необходимо применять с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями сердца или печени и пациентов, склонных к образованию отеков.

Рекомбинантный эритропоэтин человека (rhEPO). Применение нандролона деканоата в сочетании с рекомбинантным эритропоэтином человека, особенно у женщин, может позволить снизить дозу эритропоэтина при лечении анемии.

Гепатотоксические препараты. Одновременное применение гепатотоксических препаратов с анаболическими стероидами может привести к повышению частоты развития гепатотоксичности; пациенты, получающие длительную терапию или с заболеваниями печени в анамнезе, должны находиться под тщательным наблюдением.

Кальцитонин. Необходимо избегать комбинации кальцитонина для интраназального применения с нандролоном деканоатом в связи с потенциальным антагонизмом и, как следствие, снижением терапевтической эффективности.

Влияние на результаты лабораторных тестов. Анаболические стероиды могут привести к снижению концентрации тироксинсвязывающего глобулина, вызывают снижение содержания общего уровня Т4 в плазме крови и повышают захват Т3 и Т4 ионообменными смолами. Однако уровень свободного гормона щитовидной железы остается неизменным и клинические признаки нарушения функции щитовидной железы отсутствуют.

данных о передозировке нет. В случае злоупотребления препаратами, содержащими нандролон (применение в высоких дозах в качестве анаболического средства), отмечали тяжелые эндокринные, метаболические и психические побочные реакции.

в оригинальной упаковке для защиты от действия света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 01.10.2021 г.

Фармакология анаболических стероидов

Реферат

Спортсмены и бодибилдеры уже несколько десятилетий осознают, что использование анаболических стероидов может способствовать росту и силе мышц, но только относительно недавно эти агенты пересматриваются в клинических целях. Анаболические стероиды рассматриваются для лечения кахексии, связанной с хроническими заболеваниями, и для решения проблемы потери мышечной массы у пожилых людей, но, тем не менее, их эффективность еще предстоит продемонстрировать с точки зрения улучшения физических функций и качества жизни.В спорте эти агенты являются усилителями производительности, что особенно заметно у женщин, хотя существует высокий риск вирилизации, несмотря на благоприятную миотрофно-андрогенную диссоциацию, которую вызывают многие ксенобиотические стероиды. Модуляция экспрессии рецептора андрогена, по-видимому, является ключом к частичной диссоциации с учетом как внутриклеточного метаболизма стероидов, так и топологии связанного рецептора андрогена, взаимодействующего с коактиваторами. Антикатаболический эффект, препятствующий экспрессии рецепторов глюкокортикоидов, остается привлекательной гипотезой.Поведенческие изменения, вызванные негеномными и геномными путями, вероятно, помогают мотивировать тренировки. Анаболические стероиды по-прежнему являются наиболее частым нежелательным явлением в спорте, и, хотя они и кажутся редкими, были синтезированы дизайнерские стероиды в попытке обойти допинг-тест. Допинг анаболических стероидов может нанести вред здоровью, как это тщательно зафиксировано в бывшей Германской Демократической Республике. Даже в этом случае важно не преувеличивать медицинские риски, связанные с их применением в спортивных целях или в целях бодибилдинга, а подчеркнуть для пользователей, что отношение личной неуязвимости к их неблагоприятным последствиям, безусловно, ошибочно.

Ключевые слова: анаболических стероидов, клинический, дизайнер, здоровье, механизм, производительность, рецептор, SARM, спорт

Введение

Андрогены

Андрогены оказывают влияние на многие части тела, включая репродуктивные ткани, мышцы, кости , волосяные фолликулы в коже, печени и почках, а также кроветворная, иммунная и центральная нервная системы (Mooradian et al ., 1987). Андрогенные эффекты этих гормонов обычно можно рассматривать как эффекты, связанные с маскулинизацией, а анаболические эффекты — как эффекты, связанные со строительством белка в скелетных мышцах и костях.

У плода мужского пола андрогены стимулируют развитие вольфовых протоков (придаток яичка, семявыносящие протоки, семенные пузырьки и семявыбрасывающий проток) и наружных половых органов самца (половой член, уретра и мошонка) (Wilson et al ., 1981). . В период полового созревания андрогенные эффекты, возникающие в результате повышенного стероидогенеза яичек, проявляются в росте яичек, наружных половых органов и дополнительных половых желез мужчин (предстательной железы, семенных пузырьков и бульбоуретральных), и начинается секреторная активность.Далее вторичные половые признаки, проявляющиеся в период полового созревания, можно разделить на те, которые являются результатом андрогенных и анаболических эффектов. Андрогенными эффектами являются увеличение гортани, вызывающее снижение голоса, рост терминальных волос (в лобковой, подмышечной и лицевой областях; в других регионах такой рост зависит от ряда факторов), повышение активности сальных желез. (может привести к появлению прыщей), а также к поражению ЦНС (либидо и повышенная агрессия). Анаболические эффекты — это рост скелетных мышц и костей, стимуляция линейного роста в конечном итоге прекращается из-за закрытия эпифиза.У мужчин андрогены необходимы для поддержания репродуктивной функции, и они играют важную роль в поддержании скелетных мышц и костей, когнитивных функций и чувства благополучия.

Самым важным секретируемым андрогеном является тестостерон; у эугонадального человека клетки Лейдига в семенниках производят около 95% тестостерона в организме. Яичники и надпочечники (у обоих полов) производят очень мало тестостерона, но выделяют более слабые андрогены; в частности, дегидроэпиандростерон (DHEA; и его сульфоконъюгат) и андростендион имеют физиологическое значение для женщин, не в последнюю очередь потому, что они могут подвергаться периферическому превращению в более сильные андрогены, например, в тестостерон и 5α-дигидротестостерон (DHT).Другой более слабый эндогенный андроген, андростендиол, также связывается с рецепторами эстрогена.

Эффекты андрогенов модулируются на клеточном уровне ферментами, превращающими стероиды в конкретной ткани-мишени (). В репродуктивных тканях-мишенях тестостерон можно рассматривать как прогормон, который легко превращается 5α-редуктазой в более мощный андрогенный ДГТ. В других тканях, таких как жировая ткань и части мозга, тестостерон превращается ароматазой в эстроген, эстрадиол.В костях механизм действия анаболизма андрогенов до конца не выяснен, но важное значение имеют как прямое действие тестостерона, так и опосредованный эффект ароматизации до эстрадиола (Orwoll, 1996; Zitzmann and Nieschlag, 2004). В скелетных мышцах человека (собранных менее чем через 12 часов после смерти) активность 5α-редуктазы (типа 1 или 2) не обнаруживается (Thigpen et al ., 1993), поэтому сам тестостерон в основном связывается с андрогеном. рецептора (что также подтверждается рядом исследований на животных, в основном на крысах).Экспрессия и активность ароматазы значительны в скелетных мышцах человека (Ларионов и др. , 2003), но вопрос о том, является ли превращение андрогенов в эстрогены в этой ткани физиологически важным для опосредования некоторых из миотрофических эффектов андрогенов, еще предстоит определить.

Тестостерон может напрямую связываться с рецептором андрогенов (AR). В тканях-мишенях, где присутствуют внутриклеточные ферменты, действие тестостерона опосредуется метаболизмом. Тестостерон необратимо превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидротестостерон (DHT), который связывается с большим сродством с рецептором андрогенов (AR), или ароматазой с эстрадиолом, который связывается с рецептором эстрогена (ER).Тестостерон и ДГТ также могут быть преобразованы в более слабые андрогены (не отображаются), что опять же зависит от того, обладает ли целевая ткань необходимой ферментативной активностью, например, 3α-гидроксистероиддегидрогеназой, 17β-гидроксистероиддегидрогеназой.

Модуляция эффектов андрогенов может также происходить на молекулярном уровне из-за различий в распределении корегуляторов андрогенных рецепторов в различных тканях, причем эти корегуляторы являются белками, которые влияют на транскрипционную активность андрогенных рецепторов (Heinlein and Chang, 2002b; Wolf и Обендорф, 2004).Это развивающаяся область, и сравнительная важность многих из этих корегуляторов еще не установлена ​​для любого конкретного типа клеток, не говоря уже об их относительной важности in vivo и при исследовании тканевых различий в действии андрогенов. Предполагается, что генетические манипуляции с мышами помогут выяснить их физиологическое значение.

Структурные модификации тестостерона могут усилить анаболические эффекты андрогенов, но даже в этом случае их нельзя полностью отделить от их андрогенных эффектов.Следовательно, более точный термин для анаболических стероидов — анаболические андрогенные стероиды, но для простоты в этой статье используется более короткий термин. Отделение анаболических эффектов от андрогенных может происходить на клеточном уровне, в зависимости от внутриклеточного метаболизма анаболического стероида в различных тканях, при этом особенно важна активность 5α-редуктазы (см. Раздел «Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс»). ). Заманчивая гипотеза состоит в том, что анаболическая-андрогенная диссоциация также может происходить в результате того, что анаболические стероиды вызывают специфические конформационные изменения рецепторного комплекса андрогенов, которые затем влияют на последующее взаимодействие с различными корегуляторами в различных тканях (см. Раздел «Экспрессия рецепторов андрогенов и их важность»). корегуляторов »).Пока имеется мало данных, подтверждающих такую ​​гипотезу, но известно, что коактиватор андрогенов FHL2 экспрессируется преимущественно в сердце (Muller et al ., 2000; Wolf and Obendorf, 2004), и это Возможно, что ряд других корегуляторов рецепторов андрогенов может быть тканеспецифичным. Очевидный интерес представляет то, как анаболический стероид может влиять на конформацию рецептора андрогена и взаимодействие с конкретными корегуляторами, поскольку такое знание может в конечном итоге предложить дополнительный механизм анаболико-андрогенной диссоциации.

Разработка нестероидных селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM) может предложить лучшую диссоциацию биологических эффектов, чем анаболические стероиды, и, возможно, даже позволить терапевтическое воздействие на определенные ткани и органы. Потенциальными терапевтическими методами могут быть специфические агонисты для восстановления обезжиренной мышечной массы и силы у людей с хроническими заболеваниями, такими как ВИЧ, и специфические антагонисты для лечения рака простаты у мужчин или гирсутизма у женщин (Wolf and Obendorf, 2004; Bhasin ). и др. ., 2006). В ожидании потенциала таких агонистов для повышения спортивных результатов, SARM были добавлены в список запрещенных веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) в 2008 году, несмотря на то, что их еще нет на рынке.

Контроль над анаболическими стероидами

Анаболические стероиды являются контролируемыми веществами в нескольких странах, включая Австралию, Аргентину, Бразилию, Канаду, Великобританию и США. Даже в этом случае во всем мире имеется легкодоступный запас стероидов для немедицинских целей, потому что в большинстве стран анаболические стероиды можно легально продавать без рецепта (Hermansson, 2002; Cramer, 2005).Таким образом, многие зарубежные дистрибьюторы не нарушают законы своей страны, когда продают эти вещества покупателям за границей через Интернет и по электронной почте. Большинство гормональных продуктов на европейском рынке поступает из стран Европейского Союза и России, но иногда также из Таиланда, Турции, Египта, Индии и Пакистана (Hermansson, 2002). В Соединенных Штатах значительное количество анаболических стероидов поступает из Мексики, а также из других стран, таких как Россия, Румыния и Греция (Cramer, 2005).

В Соединенном Королевстве анаболические стероиды контролируются в соответствии с Частью 2 Приложения IV Закона о злоупотреблении наркотиками; Закон включает большинство анаболических стероидов, а также кленбутерол (стимулятор адренорецепторов) и гормон роста человека. Нет ограничений на владение этими веществами, если они входят в состав лекарственного средства и предназначены для самостоятельного приема. Однако уголовное преследование за намерение поставки было возбуждено в отношении лиц, у которых было обнаружено хранение больших количеств этих веществ без рецепта на них.Лицензия Министерства внутренних дел требуется для импорта и экспорта анаболических стероидов, за исключением случаев небольших количеств для законных целей.

Что касается допинг-контроля в спорте людей, то Медицинская комиссия Международного олимпийского комитета (МОК) ввела анаболические стероиды как запрещенный класс в 1974 году (Kicman and Gower, 2003b). Название этого запрещенного класса было изменено на анаболические агенты в 1990-х годах, чтобы включить внесоревновательное тестирование кленбутерола и других β ₂ -агонистов, которые также считаются анаболическими.В 1999 г. ВАДА было создано как фонд по инициативе МОК при поддержке и участии межправительственных организаций, правительств, государственных органов и других государственных и частных организаций, борющихся с допингом в человеческом спорте. В соответствии с ВАДА правила и технические документы, касающиеся анаболических стероидов (и других препаратов), постоянно развиваются, и для получения последней информации читателю настоятельно рекомендуется зайти на веб-сайт ВАДА (http://www.wada-ama.org/en /).

Злоупотребление анаболическими стероидами в спорте и обществе

Использование анаболических стероидов в косметических целях как взрослыми, так и подростками в обществе может ошибочно рассматриваться как сравнительно безвредная фармакологическая манипуляция, которая может способствовать развитию выпуклых мышц и формированию хорошего тонуса. фигура.Обследования злоупотребления анаболическими стероидами у пользователей гимнастических залов показали, что в целом около 5% употребляли такие препараты (Korkia and Stimon, 1993), тогда как среди людей, посещающих тренажерные залы, оборудованные для соревновательного бодибилдинга, доля нынешних или предыдущих пользователей составляла около 25-50. % (Ленехан и др. ., 1996; Коркиа, Стимсон, 1997). Тем не менее, трудно оценить истинное количество потребителей анаболических стероидов во всем Соединенном Королевстве, но эти препараты используются по всей стране, как подробно обсуждается в отчете Британской медицинской ассоциации (BMA, 2002).Подобные исследования указывают на высокую распространенность употребления в Соединенных Штатах (Yesalis et al ., 1993, 1997; Yesalis and Bahrke, 2000).

Для контроля над наркотиками в спорте анаболические стероиды считаются (правильно) как улучшающие производительность, а также вредные для здоровья. Из 198 143 образцов мочи, проанализированных в 2006 году 34 аккредитованными ВАДА лабораториями, 4332 (2%) были обнаружены как содержащие запрещенное вещество («образец А»), из которых 1966 (45% всех неблагоприятных результатов) были положительными. для анаболических стероидов.Сравнение неблагоприятных результатов всемирного тестирования за более чем десятилетие показывает, что из года в год мало изменений, наиболее распространенными стероидами являются тестостерон, нандролон, станозолол и метандиенон. Тестостерон имеет неблагоприятную анаболико-андрогенную диссоциацию по сравнению с другими анаболическими стероидами, но доказать его применение труднее, так как он также вырабатывается эндогенно. Некоторые считают, что статистика ВАДА не отражает реальных масштабов допинга с анаболическими стероидами, особенно в легкой атлетике высшего уровня, но мало кто будет оспаривать, что стремление к успеху и вознаграждение за успех, как финансовое, так и иное, послужили мощным стимулом для некоторых. конкуренты должны искать все возможные средства для улучшения своей работы, несмотря на риск обвинений и штрафов.

Химическая структура и активность

Обычные анаболические стероиды

Некоторые структурные модификации, которые были введены в тестостерон в попытке максимизировать анаболический эффект и минимизировать андрогенные, показаны на, а примеры анаболических стероидов приведены в. Многие из этих стероидов были отозваны в качестве лицензионных продуктов во многих странах мира, но они по-прежнему доступны в качестве фармацевтических препаратов в других странах, например, метандиенон, метилтестостерон, оксандролон и станозолол.Единственными препаратами, которые в настоящее время доступны в качестве лицензированных продуктов для использования людьми в Соединенном Королевстве, являются тестостерон и его сложные эфиры, нандролон (в виде сложного эфира деканоата), местеролон и оксиметолон (только для пациентов). Болденон и тренболон используются в ветеринарии только в некоторых странах, но, тем не менее, спортсмены и бодибилдеры, как известно, применяют эти анаболические стероиды.

Структурные модификации A- и B-колец тестостерона, повышающие анаболическую активность; замена в C-17 придает пероральную или депо активность (т.м.). Рисунок из статьи Кичмана и Гауэра (2003b), заказанной Постоянным комитетом аналитических исследований, воспроизведен с разрешения Ассоциации клинических биохимиков.

Структуры анаболических андрогенных стероидов с соответствующими диагностическими метаболитами и примеры зарегистрированных торговых наименований. Верхние индексы ( ^1–6 ) относятся к препаратам, этерифицированным 17β-гидроксилом: ¹ ундециленоат; ² ацетат; ³ пропионат; ⁴ гептаноат; ⁵ деканоат; ⁶ гексагидробензилкарбонат.Надстрочный индекс ⁷ — см. Раздел «Дизайнерские стероиды».

Пероральная активность может быть придана замещением 17α-H в стероидном ядре метильной или этильной группой с образованием 17α-алкилированных анаболических стероидов. Алкильное замещение предотвращает дезактивацию стероида в результате метаболизма первого прохождения, стерически препятствуя окислению 17β-гидроксильной группы. Метильная группа, присоединенная к C-1, также может обеспечивать пероральную активность, как в метенолоне или местеролоне, но эти два анаболических стероида считаются относительно слабыми по фармакологической активности.

Парентеральные препараты не требуют 17α-алкильной группы, но обычно 17β-гидроксильная группа этерифицирована кислотным остатком (van der Vies, 1993), чтобы предотвратить быстрое всасывание из масляного носителя, обычно арахисового масла плюс небольшое количество бензила. алкоголь. Попав в кровоток, быстро происходит гидролиз под действием эстераз крови с образованием активного соединения. Сложные эфиры включают циклогексилпропионат, деканоат, лаурат и фенилпропионат для нандролона; ацетат, ципионат, деканоат, энантат, изокапроат, фенилпропионат, пропионат и ундеканоат для тестостерона, ундециленат для болденона и ацетат для тренболона.Механизм действия сложных эфиров нандролона и других анаболических стероидов, а также влияние систем доставки лекарств на их биологическую активность были изучены van der Vies (1993). Продолжительность действия сложных эфиров зависит от скорости всасывания из места введения. Это зависит от длины цепи кислотного фрагмента, а также от состава и связано с коэффициентом распределения производных между маслом, используемым в составе, и плазмой. Как правило, чем больше длина цепочки, тем медленнее препарат попадает в кровоток, тем самым продлевая продолжительность действия.Кроме того, ундеканоат тестостерона также активен при пероральном введении, сложный эфир 11 углеродной цепи делает молекулу настолько липофильной, что ее путь всасывания частично смещается из воротной вены печени в лимфатическую систему, таким образом, в некоторой степени минуя метаболизм первого прохождения, и высвобождается. в кровоток через грудной проток (Coert et al ., 1975; Horst et al ., 1976).

Нефармацевтические суспензии тестостерона на водной основе для инъекций рекламируются на веб-сайтах бодибилдинга, и читерам в спорте они могут показаться привлекательными, поскольку теоретически они должны иметь относительно короткое действие.Препараты на нефармацевтической основе, будь то на масляной или водной основе, могут представлять особую опасность для здоровья, поскольку их содержимое могло быть приготовлено не в стерильных условиях.

Трансдермальные препараты неизменно основаны на тестостероне, законно разработаны для заместительной терапии и включают «пластыри» и водно-спиртовые гели для ежедневного применения. К другим препаратам тестостерона короткого действия относятся те, которые предназначены для сублингвального или буккального введения.Такие препараты короткого действия вызывают особую озабоченность в спорте, поскольку экзогенный источник тестостерона быстро выводится из организма после прекращения лечения. Усиленное внесоревновательное тестирование помогает бороться с читером, который использует препараты короткого действия и прекращает прием до соревнований в ожидании тестирования. Интересно, что запрещенный препарат под названием «Крем» был разработан для трансдермального применения (см. Раздел «Дизайнерские стероиды»).

Стероидные пищевые добавки

В настоящее время причиной для беспокойства является недавнее производство аналогов признанных анаболических стероидов для выхода на рынок бодибилдинга.Чтобы избежать законодательного контроля стран в отношении производства и поставки лекарств, эти соединения часто широко продаются как пищевые / диетические добавки, примерами которых являются DHEA, андростендион, андростендиол и их 19-нор эквиваленты (эти стероиды являются прогормонами) и аналоги. тестостерона и станозолола называются 1-тестостероном и простанозололом соответственно (). Следствием их широкой доступности является то, что меньшинство спортсменов также будет использовать эти стероиды в попытке улучшить спортивные результаты, а поскольку они структурно связаны с основными анаболическими стероидами, спортивные антидопинговые лаборатории вынуждены включать такие соединения в свои списки лекарств. по правилам ВАДА.Эти стероиды поставляются для перорального введения и поэтому подвергаются метаболизму при первом прохождении, что является очень важным фактором, определяющим степень деактивации или превращения стероида в более активную форму. Некоторые из предполагаемых метаболитов пищевых добавок были идентифицированы с помощью масс-спектрометрии, но не с помощью других аналитических методов, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса, чтобы подтвердить конфигурацию структуры; заинтересованный читатель может обратиться к обширному обзору Van Eenoo and Delbeke (2006).

«Добавки» (I) дегидроэпиандростерон (DHEA), (II) и (III) андростендион (Δ4 и 5, версии соответственно), (IV) и (V) андростендиол (Δ4 и 5 версии, соответственно), (VI ) 19-норандростендион (отображается только версия Δ4), (VII) 1-тестостерон, (VIII) болдион и (IX) простанозолол.

Что касается прогормонов тестостерона, в недавнем обзоре Brown et al . (2006), они созданы на основе эндогенно продуцируемых стероидов, то есть андростендиона, андростендиола и ДГЭА.Однако добавки более слабых андрогенов ДГЭА или андростендиона могут принести мало пользы или не принести никакой пользы здоровым молодым мужчинам, которые хотят улучшить свою силу и спортивные результаты, если, как и следовало ожидать, любой анаболический эффект в первую очередь смягчается за счет периферического преобразования в тестостерон. Проглатывание DHEA может привести к увеличению циркулирующих DHEA и андростендиона, но не решено, есть ли повышение уровня тестостерона в плазме, см., Например, Brown et al .(1999). Это неудивительно, потому что у взрослых мужчин общий периферический вклад этих стероидов-предшественников в циркуляцию тестостерона невелик. Любой вклад экзогенного ДГЭА или андростендиона в значительной степени сдерживается большим количеством тестостерона, вносимым яичками. У женщин после приема этих добавок может быть возможно повышение работоспособности, так как ожидается увеличение циркулирующего тестостерона. Концентрация эндогенного тестостерона в плазме составляет примерно 1/10 от концентрации у мужчин, а относительная доля, возникающая в результате периферического превращения более слабых андрогенов, намного выше.Хотя только 12–14% андростендиона периферически превращается в тестостерон (Horton and Tait, 1966; Bardin and Lipsett, 1967), это количество составляет около половины циркулирующего тестостерона у женщин. Поскольку периферический вклад в выработку тестостерона в крови у молодых взрослых женщин намного больше, чем у мужчин, прием умеренных количеств андростендиона, ДГЭА или андростендиола (природного стероида или аналога Δ ₄ ) может значительно повысить уровень циркулирующего тестостерона.После введения андростендиона женщинам наблюдается от умеренного до большого увеличения циркулирующего тестостерона (Leder et al ., 2002; Kicman et al ., 2003a; Bassindale et al ., 2004; Brown et al . , 2004). Ожидается, что женщины, которые постоянно принимают большие дозы более слабых андрогенов, которые могут быть преобразованы в более сильные стероиды, будут страдать от вирилизирующих эффектов. В 2004 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в рамках своей миссии в области общественного здравоохранения разослало письма с предупреждением 23 компаниям в США с просьбой прекратить распространение андростендиона в качестве пищевых добавок (FDA, 2004).

Дизайнерские стероиды

Дизайнерские стероиды считаются теми, которые производятся специально для обхода допинг-тестов в человеческом спорте, и, следовательно, по очевидным причинам они поставляются подпольно. Вот несколько примеров. Секретные документы (Franke and Berendonk, 1997), сохраненные после распада Германской Демократической Республики, показали, что с 1983 года фармацевтическая компания производила препараты пропионата эпитестостерона исключительно для государственной допинговой программы.Эпитестостерон, эпимер тестостерона, представляет собой стероид, не обладающий анаболической активностью, но его введение с тестостероном одновременно или последовательно позволяет спортсмену манипулировать тестом на введение тестостерона, если тест основан исключительно на определении тестостерона / эпитестостерона в моче (T / E ) соотношение. Недавно компания в Калифорнии под названием BALCO (Bay Area Laboratory Co-operative; Burlingame, CA, USA) привлекла большое внимание средств массовой информации из-за высокого статуса вовлеченных спортсменов, не в последнюю очередь из-за поставок трансдермального препарата под кодовым названием «The Крем », содержащий тестостерон и эпитестостерон, а также сублингвальный препарат нового анаболического стероида под кодовым названием« The Clear », который был идентифицирован по содержимому использованного шприца как тетрагидрогестринон (THG) лабораторией, аккредитованной ВАДА при Университете г. Калифорния, Лос-Анджелес (UCLA) (Catlin et al ., 2004).

Тетрагидрогестринон можно легко получить каталитическим гидрированием этинильной группы прогестаген-гестринона (). Этот относительно простой синтетический шаг скрывает мысли, которые, вероятно, лежали в основе дизайна THG. Учитывая близкую гомологию их рецепторов, существует перекрытие между активностью прогестагенов и андрогенов, особенно тех ксенобиотических стероидов, у которых отсутствует метильная группа C-19, но какая активность преобладает, зависит от того, является ли алкильный заместитель у углерода-17 этинил или этил.Замена 17α-H этинильной группой в нандролоне, 19-нор анаболическом стероиде с некоторой прогестагенной активностью, приведет к сильному перорально активному прогестагену, который называется норэтистерон (норэтиндрон), стероид, который все еще используется в некоторых противозачаточных средствах. Cегодня. Синтетический путь описан в основополагающей статье Djerassi et al . (1954). Однако замена на этильную группу нандролона, а не этинильной группы, приводит к другому анаболическому стероиду, известному как норетандролон, который также обладает пероральной активностью.Гестринон представляет собой фармацевтически доступный прогестаген, который не имеет угловой метильной группы C-19, но имеет 17α-этинильную группу, и из этого следует, что восстановление этой этинильной группы до тетрагидропродукта должно сделать THG «мощным» андрогеном. Это действительно так, поскольку впоследствии было обнаружено, что THG является очень мощным андрогеном (и прогестагеном) в системе биологического анализа in vitro , экспрессирующей человеческие стероидные рецепторы (Death et al ., 2004), и он способствует наращиванию мышц в орхидэктомированные самцы крыс (Jasuja et al ., 2005). Несмотря на наличие 17α-алкильной функции, которая должна сделать стероид устойчивым к метаболизму при первом прохождении, интересно, что в инструкции от BALCO Laboratories было помещено несколько капель жидкого препарата под язык, то есть сублингвальный способ введения. THG был невидим на обычном экране газовой хроматографии-масс-спектрометрии, используемом аккредитованными ВАДА лабораториями, и требовал разработки экрана жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии / масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) для его обнаружения; для текущего и подробного обзора анализа анаболических стероидов см. Kicman et al .(2008).

Каталитическое гидрирование гестринона с образованием тетрагидрогестринона (THG). Примером катализатора является палладий на угле (Pd / C), как описано в методике, использованной Catlin и др. . (2004).

Подпольные химики, похоже, также получают доступ к информации о других стероидах, которые были синтезированы несколько десятилетий назад фармацевтическими компаниями, но никогда не продавались. Такими стероидами, которые были обнаружены до недавнего времени, являются норболетон (Catlin et al ., 2002), который, как считалось, был активным ингредиентом ‘The Clear’, прежде чем был заменен THG, и мадол (Sekera et al ., 2005), который также упоминается как дезоксиметилтестостерон (аккредитованный ВАДА лаборатории в Монреале, которая идентифицировала этот стероид примерно в то же время, что и аккредитованная лаборатория при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе). Хотя степень этой активности, по-видимому, ограничена, поскольку процедуры скрининга основаны на нацеливании и отборе ионов для мониторинга с помощью масс-спектрометрии, неизвестные стероиды могут не обнаруживаться.Чтобы продемонстрировать, как можно решить эту проблему, Thevis et al . (2005) разработали метод скрининга LC-MS / MS, основанный на общих путях фрагментации и Nielen et al . (2006) использовали комбинацию биопробы андрогенов и времяпролетную масс-спектрометрическую идентификацию с квадрупольным электрораспылением.

Механизмы действия

Считается, что анаболические стероиды оказывают свое действие посредством нескольких различных механизмов. Эти механизмы включают модуляцию экспрессии рецептора андрогена как следствие (i) внутриклеточного метаболизма и (ii) непосредственное влияние на топологию рецептора андрогена и, таким образом, последующее взаимодействие с коактиваторами и транскрипционной активностью.Другие механизмы включают (iii) антикатаболический эффект за счет нарушения экспрессии рецептора глюкокортикоидов; и (iv) негеномными, а также геномными путями в ЦНС, что приводит к поведенческим изменениям. Эти механизмы обсуждаются здесь.

В качестве дополнения, большая часть физиологического значения негеномных действий андрогенов еще предстоит выяснить, не в последнюю очередь в отношении индуцированного андрогенами прогрессирования клеточного цикла. Индукция каскадов передачи сигнала вторичного мессенджера стероидами обычно происходит в пределах от секунд до нескольких минут, в отличие от геномной активности классических стероидных рецепторов, которая занимает 30-60 минут.Что касается андрогенов, то, по-видимому, задействованы несколько негеномных механизмов, включая опосредование мембраносвязанным рецептором глобулина, связывающим половые гормоны, а также предполагаемым рецептором, связанным с G-белком, с которым андрогены напрямую связываются, а также через стимуляцию нерецепторного тирозина. киназа c-SRC. Сложность этих механизмов подробно описана в другом месте (Cato et al ., 2002; Heinlein and Chang, 2002a; Losel et al ., 2003). В конечном счете, транскрипция гена может модулироваться этими «негеномными» путями, но общепризнанным исключением является быстрое увеличение притока ионов кальция посредством пути, ограниченного цитоплазмой.В настоящее время неизвестно, важны ли негеномные действия андрогенов в физиологических концентрациях для роста скелетных мышц, не говоря уже о том, какие негеномные эффекты могут быть вызваны введением анаболических стероидов. Для краткости в этом обзоре мы лишь очень кратко коснемся негеномных путей в разделе «Поведенческие эффекты» (см. Раздел «Поведенческие механизмы»).

Внутриклеточный метаболизм и миотрофно-андрогенный индекс

Структурные изменения тестостерона, внесенные медицинскими химиками, были разработаны для усиления анаболического эффекта протеина по сравнению с андрогенным эффектом.К сожалению, анаболические эффекты нельзя было полностью отделить от андрогенных эффектов, хотя некоторые синтетические стероиды демонстрируют заметную диссоциацию, по крайней мере, на основании миотрофно-андрогенного индекса. Можно утверждать, что по сегодняшним стандартам этот подход in vivo , который был разработан более 50 лет назад, является бесхитростным с учетом огромных достижений в молекулярной биологии с тех пор. Несмотря на критику, вызванную этим подходом, следует отметить, что анаболические стероиды с высокой миотрофической активностью и благоприятными значениями индекса, например, нандролон (эстерифицированный), оксиметолон, метандиенон и станозолол, по-прежнему доступны в качестве лекарств во многих странах.Эти стероиды остаются желательными в качестве допинговых агентов для улучшения спортивных результатов (о чем свидетельствуют статистические данные, собранные ВАДА) и для целей бодибилдинга. По этой причине логично резюмировать этот подход, основанный на росте конкретной скелетной мышцы, называемой levator ani, по сравнению с андрогенной тканью-мишенью, обычно предстательной железой, и попытаться объяснить основной механизм диссоциации роста две ткани (по сравнению с контролем).

Айзенберг и Гордан (1950) предложили использовать мышцу, поднимающую задний проход, в качестве биотеста анаболической активности белка; анатомические рисунки из вскрытия самца крысы, показывающие расположение этой мышцы, предстательной железы и семенных пузырьков, представлены в этой статье.Мышца, поднимающая задний проход крысы, является частью промежностного комплекса поперечно-полосатых мышц, которые охватывают прямую кишку. Эта мышца была выбрана потому, что предыдущие исследователи сообщали, что пропионат тестостерона стимулировал рост перинеального комплекса у инфантильных крыс, и, кроме того, этот комплекс легко отделялся от других тканей. Айзенберг и др. . продемонстрировали, что мышца, поднимающая задний проход у кастрированных незрелых крыс, хорошо реагировала на введение различных стероидов, таких как пропионат тестостерона, 17α-метилтестостерон и гормон роста гипофиза (выделенный из передних долей гипофиза быка).Напротив, наблюдалось гораздо меньшее беспрецедентное увеличение веса семенных пузырьков.

Основа широко используемой процедуры миотрофно-андрогенного индекса была основана на модификации метода Эйзенберга и Гордана, выполненной Hershberger et al . (1953). Hershberger и соавторы предпочли использовать вентральную часть простаты, а не семенные пузырьки, как меру тканевого андрогенного ответа у незрелых гонадэктомированных крыс. Они предложили меру гормональной миотрофической и андрогенной активности, используя следующее соотношение:

Соотношение индексов = (экспериментальный вес levator ani — контрольный вес levator ani) / (экспериментальный вес вентральной простаты — контрольный вес вентральной простаты) = увеличение levator ani. вес / увеличение веса вентральной простаты

Многие исследователи использовали подход, предложенный Hershberger et al .(1953), но некоторые внесли в него свои собственные модификации, а другие по-прежнему использовали семенные пузырьки в качестве биотеста на андрогенность.

Как и значение индекса, миотрофические или андрогенные эффекты сами были выражены как отношения к другим эталонным стероидам, например, 17α-метил тестостерону или тестостерону для перорального введения и пропионату тестостерона для парентерального введения. Подробное сравнение анаболической и андрогенной активности многих анаболических стероидов и индекса их диссоциации дано в другом месте (Potts et al ., 1976), но некоторые примеры показаны в формате.

Таблица 1

Сравнение миотрофической и андрогенной активности анаболических стероидов — примеры взяты из гораздо более полной таблицы (со ссылками на статьи), представленной Potts et al . (1976)

Андрогенный

Стероид	Маршрут	Эталонный стероид	Активность		Значение индекса
Хлорметил T	p.о.	17α-MeT	0,5	0,10–0,15	3–5
Метандиенон	p.o.	17α-MeT	0.60	0.20	3
Метенолона ацетат	p.o.	17α-MeT	0,86	0,12	7
Деканоат нандролона	пар.	Т пропионат	3,29–4,92	0,41–0,31	12.1–10,6
Norbolethone a	пар.	Т пропионат	3,44	0,15–0,17	20
Норетандролон	пар.	Т пропионат	0,77–1,0	0,06–0,38	2–16
Оксандролон b	пар.	17α-MeT	3,22	0,24	13
Оксиместерон	стр.о.	17α-MeT	1,34	0,42–0,61	2,2–3,2
Оксиметолон	p.o.	17α-MeT	3,20	0,45	7,1
Станозолол	p.o.	17α-MeT	2,0–3,7	0,33–0,52	6–10,6
T	p.o.	17α-MeT	0,36	0,28–0,50	0,7–1,3

Крускемпер (1968) обсуждает многие недостатки процедур, используемых для определения миотрофно-андрогенного индекса, например, реакцию семенных пузырьков медленнее на определенные андрогены, так что при коротком введении теста могут возникнуть искажения в пользу миотрофического эффекта.Самую резкую критику этого индекса дали Нимни и Гейгер (1957), Скоу и Хэган (1957) и Хейс (1965). Введение тестостерона в течение 56 дней молодым гонадэктомированным крысам (кастрированным в возрасте 20–23 дней) не оказало влияния на рост мышц бедра по сравнению с контрольной группой, однако наблюдался значительный рост мускулатуры промежности (Scow, 1952; Scow and Hagan). , 1957). Введение тестостерона пропионата или норетандролона (17α-этил-19-нортестостерон; также анаболический стероид) способствовало росту мышцы, поднимающей задний проход, даже у молодых нормальных или кастрированных крыс на безбелковой диете, то есть местный анаболический эффект, проявляющийся при за счет катаболических процессов в других органах.Хейс (1965) заявил, что мышца, поднимающая задний проход крысы, не гомологична этой мышце у других видов, то есть это не типичная мышца сфинктера и не поднимает задний проход у грызунов, а является частью мужской репродуктивной системы. Таким образом, Хейс переименовал мышцу, поднимающую задний проход, назвав ее дорсальной бульбо-кавернозной. Все три группы рабочих показали, что мышца, поднимающая задний проход, отражает общий генитомиотрофический ответ, а не общий ответ на андрогены. Позже Херви (1982) утверждал, что характеристики самца крысы определяются вскоре после рождения (из-за кратковременной секреции тестостерона), и после этого андрогены не влияют на увеличение массы тела.

Вопреки мнениям, описанным выше, тем не менее, есть биохимические данные, которые позволяют предположить, что генитомиотрофический ответ мышцы, поднимающей задний проход, может служить индикатором общих миотрофических ответов у развивающейся крысы по следующим причинам. Один и тот же классический рецептор андрогенов можно охарактеризовать в предстательной железе, бульбокавернозной / поднимающей задний проход мышце и типичных скелетных мышцах крысы (Krieg and Voigt, 1977). Нандролон (19-нортестостерон) и 5α-DHT имеют более высокое сродство связывания с рецептором, чем тестостерон.В простате в 7 раз больше рецепторов андрогенов, чем в бульбокавернозных / поднимающих задний проход мышцах, которые, в свою очередь, имеют в 10 раз больше, чем другие скелетные мышцы. Исследования in vitro , проведенные Глойной и Уилсоном (1969) и Масса и Мартини (1974), показали, что активность 5α-редуктазы очень высока в половых тканях крыс, таких как простата и семенные пузырьки, но незначительна, если вообще существует, в скелетных мышцах. например, поднимающий задний проход и мышца бедра. Таким образом, внутриклеточный DHT содержит мало скелетных мышц, и стоит подчеркнуть, что его присутствие еще больше уменьшается из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы в этой ткани (а также сердечной ткани), фермента, который превращает DHT необратимо превращается в 3α-андростандиол (Massa and Martini, 1974; Smith et al ., 1980). Очень низкая активность 5α-редуктазы в скелетных (и сердечных) мышцах была впоследствии подтверждена другими исследователями (Krieg et al ., 1976; Bartsch et al ., 1980), и хотя ферментативная активность в поднимающем животе кажется значительно выше, он все еще составляет только 5% от простаты. Levator ani крысы может быть несколько атипичной поперечно-полосатой мышцей из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, но из-за очень низкой активности 5α-редуктазы также можно утверждать, что это не типичная часть тканей-мишеней, связанных с репродуктивная система.Celotti и Cesi (1992) в своем обзоре возможных механизмов действия анаболических стероидов обсуждают, что специфическая андрогенная чувствительность этой мышцы является промежуточной между чувствительностью, присутствующей в скелетных мышцах и простате. Миотрофический эффект анаболических стероидов может быть отражен усиленным ответом мышцы, поднимающей задний проход из-за более высокой концентрации рецепторов андрогенов, эффекта, который, по-видимому, недостаточен для других (типичных) скелетных мышц крыс, чтобы наблюдать, используя разницу в весе ( по сравнению с контролем) в качестве измеряемой величины.

Возможной основой для увеличения миотрофического и андрогенного соотношения может быть использование фундаментального различия между концентрациями 5α-редуктазы в скелетных мышцах и андрогенной ткани. Один из способов увеличения анаболико-андрогенной диссоциации — введение стероида, который имеет большее сродство связывания с рецептором андрогенов, но при восстановлении до 5α-метаболита имеет меньшее сродство. Среди анаболических стероидов 19-нортестостерон (нандролон) был одним из первых синтезированных, наиболее часто используемых и, вероятно, наиболее изученных.Хотя DHT имеет большее сродство связывания с рецептором андрогена, чем его родительский стероидный тестостерон, в отличие от 5α-восстановленной формы 19-нортестостерона, 5α-дигидро-19-нортестостерон, имеет меньшее сродство связывания, чем его исходный стероид 19-нортестостерон ( Тот и Закар, 1982). Следовательно, в андрогенной ткани тестостерон превращается в более мощный метаболит, тогда как 19-нортестостерон превращается в менее мощный. Поскольку 5α-снижение легко происходит в андрогенной ткани, но незначительно в скелетных мышцах, это объясняет, почему 19-нортестостерон имеет большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном (2).Если модель верна, такое снижение андрогенной активности не должно ограничиваться дополнительными репродуктивными тканями человека, такими как простата, но также и негенитальными тканями-мишенями, где четко определены роли метаболизма в DHT, такие как мужские модели роста волос на лице и теле, что позволяет увеличить мышечную массу на каждый ус. Более того, даже если тестостерон, а не ДГТ, по-видимому, стимулирует другие вторичные половые признаки, такие как углубление голоса, с открытием двух изоферментов 5α-редуктазы (см. Обзор в Russell and Wilson, 1994), нельзя исключать, что некоторые из эти действия, приписываемые тестостерону, необходимо пересмотреть, результаты которого могут иметь отношение к применимости анаболических стероидов с высоким миотрофно-андрогенным индексом.Большая часть знаний об отдельных ролях тестостерона и ДГТ пришла из синдрома недостаточности 5α-редуктазы, но все эти эффекты приписываются мутациям в изоферменте типа 2 (Randall, 1994), а биологическая роль 5α-редуктазы типа 1 заключается в следующем. труднее установить, поскольку нет признанного дефицита 1 типа. Например, 5α-редуктаза 2-го типа, по-видимому, не является необходимой для реакции сальных желез на андрогены и развития угрей, но теперь известно, что основным изоферментом в этой железе является форма 1-го типа (Thiboutot et al ., 1995; Сато и др. ., 1998). В качестве дополнения используется дутастерид (Avodart; производство GlaxoSmithKline), который ингибирует 5α-редуктазы как 1, так и 2 типа и используется при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Clark et al ., 2004) и облысения по мужскому типу ( Olsen et al ., 2006), по-видимому, не помогает при лечении вульгарных угрей (Leyden et al ., 2004). Это говорит о том, что необходимы дальнейшие исследования на молекулярном уровне, чтобы лучше понять действие андрогенов на функцию сальных желез.

В андрогенных тканях нандролон (19-нортестостерон) легко превращается ферментом 5α-редуктазой в 5α-дигидро-19-нортестостерон, т.е. двойная связь между C4 и C5 восстанавливается. Этот метаболит связывается с рецептором андрогенов с меньшим сродством по сравнению с исходным стероидом. Дальнейший метаболизм может происходить из-за высокой активности фермента 3α-гидроксистероид-дегидрогеназы (который восстанавливает 3-оксогруппу) в андрогенной ткани. В скелетных мышцах активность 5α-редуктазы незначительна, и, следовательно, сам исходный стероид связывается с сильным сродством с рецептором андрогенов.Отсюда следует, что существует благоприятная диссоциация миотрофических эффектов от андрогенных эффектов нандролона, а также что существует большее соотношение миотрофических и андрогенных свойств по сравнению с тестостероном.

Этот механизм миотрофно-андрогенной диссоциации не объясняет, почему другие анаболические стероиды, которые не подвергаются 5α-восстановлению, например, с дополнительной двойной связью в A-кольце, такие как хлородегидрометилтестостерон и метандиенон (Schanzer, 1996), имеют благоприятный митотрофно-андрогенный индекс.Тем не менее, возможно, что эта миотрофно-андрогенная диссоциация может произойти просто потому, что эффект конкретного стероида не может быть усилен 5α-редукцией в андрогенных тканях-мишенях, что является общим с гипотезой, предложенной для дифференциального действия стероидного SARM ( см. раздел «Селективные модуляторы рецепторов андрогенов» для объяснения термина), называемого MENT (7α-метил-19-нортестостерон; трестолон) (Agarwal and Monder, 1988; Kumar et al. ., 1992), в обзоре Сундарам. и Кумар (2000).

Недавно, в рамках исследований по оценке того, обладает ли дизайнерский стероид THG анаболическими и андрогенными свойствами (см. Также следующий раздел), в трех статьях сообщается о влиянии его приема на рост levator ani, простаты и семенных пузырьков по сравнению с контрольной группой. стероиды (Jasuja et al ., 2005; Labrie et al ., 2005; Friedel et al ., 2006a). Несмотря на возможные различия в фармакокинетике и биодоступности между THG и вводимыми контрольными стероидами, миотрофно-андрогенная диссоциация, по-видимому, была небольшой, но, тем не менее, биотесты ясно продемонстрировали, что THG обладает анаболической и андрогенной активностью in vivo , и, следовательно, принадлежал к запрещенному классу допинга анаболических агентов в спорте, как это определено ВАДА.

В качестве последнего и очень важного момента следует отметить, что полная диссоциация не была достигнута ни с одним синтезированным анаболическим стероидом, и, следовательно, при длительном применении этих препаратов, даже с очень высоким значением миотрофо-андрогенного индекса, например, обнаруженный с нандролоном (19-нортестостерон), приведет к гирсутизму и, в конечном итоге, к вирилизации женщин и детей.

Экспрессия рецептора андрогена и важность корегуляторов

Рецептор андрогена принадлежит к семейству суперсемейства ядерных рецепторов (Mangelsdorf et al ., 1995), эти внутриклеточные рецепторы вызывают так называемые «классические» или геномные действия, взаимодействуя с ДНК и модулируя транскрипцию. Эти рецепторы характеризуют ДНК-связывающий домен, лиганд-связывающий домен и по меньшей мере два домена активации транскрипции. Помимо связывания со стероидом, лиганд-связывающий домен также участвует в образовании димеров и опосредует активацию транскрипции. ДНК-связывающий домен нацеливает рецептор на специфические последовательности ДНК, известные как элементы стероидного (или гормонального) ответа.На рецепторе ДНК-связывающий домен состоит из двух субдоменов, называемых «цинковые пальцы»; каждый субдомен содержит четыре остатка цистеина, которые координируются с атомом цинка, таким образом, стабилизируя структуру «пальца». Цинковые пальцы вставляются между определенными бороздками спирали ДНК, что позволяет поддерживать ДНК-связывающую активность.

Отображается общая модель действия стероидных рецепторов. В отсутствие гормона в целом считается, что стероидные рецепторы существуют в виде неактивных олигомерных комплексов, секвестрируемых белком теплового шока (Hsp), Hsp90, который действует как молекулярный шаперон.Hsps так называются, потому что было обнаружено, что они накапливаются в стрессовых условиях, в том числе в клетках, травмированных высокой температурой, но многие из них присутствуют и функционально важны в нормальных условиях; они названы в соответствии с их молекулярной массой в килодальтонах. Другой шаперон, называемый p23, стабилизирует апорецепторный комплекс, блокируя Hsp90 в конформации АТФ-связанного субстрата. Ко-шапероны, использующие повторяющиеся мотивы тетратрикопептида, необходимы для стыковки Hsp90. В качестве дополнения другие шапероны, называемые Hsp40 и Hsp70, и организующий белок, называемый Hop (организующий белок теплового шока), играют важную роль в сборке комплекса стероидный рецептор-Hsp90.Пикард (2006) дает четкий обзор молекулярных шаперонов и кофакторов, которые имеют отношение к действию стероидных рецепторов. Фосфорилирование рецепторов также важно для регуляции функции рецепторов (Weigel and Moore, 2007).

В отсутствие гормона стероидный рецептор существует в виде неактивного олигомерного комплекса с молекулярным шаперонным белком теплового шока, Hsp90 и p23, и ко-шаперонов, использующих мотивы тетратрикопептидных повторов (TPR). После связывания гормона комплекс рецептор-Hsp90 разъединяется, и активированный рецептор перемещается в ядро.Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры с элементом стероидного ответа на хроматине, запуская образование комплекса транскрипции, кластера корегуляторов, что приводит к активации гена, транскрипции гена, трансляции белка и, как следствие, к изменению функции, роста или дифференцировки клеток. . Этот рисунок перерисован в собственном авторском стиле, но был основан на части рисунка из статьи Weigel and Moore (2007).

Комплекс стероидного рецептора-Hsp90, по-видимому, необходим для стабилизации рецептора в конформации для связывания с лигандом с высоким сродством, а также для поддержания его растворимости в клетке.Принято считать, что, хотя рецептор удерживается в этом комплексе, он неактивен как фактор транскрипции, то есть комплекс Hsp90 действует как репрессор транскрипционной активности, предотвращая одно или несколько из следующего: ядерная локализация, димеризация, Связывание ДНК и взаимодействие с коактиваторами транскрипции.

Стероиды — это относительно небольшие молекулы, например, тестостерон имеет молекулярную массу 288, и они могут пассивно диффундировать в клетки. В тканях-мишенях, то есть клетках, содержащих стероидные рецепторы, гормон связывается с рецепторным лиганд-связывающим доменом, вызывая диссоциацию комплекса рецептор-Hsp90, в результате чего конформационное (аллостерическое) изменение делает рецептор активным.В случае рецептора андрогена (и глюкокортикоида) шаперонный комплекс находится в цитоплазме, и после диссоциации от шаперона активированный рецептор перемещается в ядро. Активированные рецепторы взаимодействуют как гомодимеры со стероидным ответным элементом на хроматине, причем эффект связывания двух рецепторов является кооперативным (большее сродство и стабильность). Это прикрепление к ДНК, в свою очередь, запускает образование комплекса транскрипции, группы корегуляторов (также называемых комодуляторами), которые подходят к рецепторам, как «кусочки мозаики».Корегуляторы могут быть как положительными, так и отрицательными регуляторными белками, называемыми коактиваторами или корепрессорами, соответственно (Perissi and Rosenfeld, 2005). Для регуляции транскрипции, опосредованной ядерным рецептором, требуются комплексы соактиватора и корепрессора, обычно лигандированные рецепторы привлекают коактиваторы, приводящие к активации гена, транскрипции гена, трансляции и, как следствие, изменению функции, роста или дифференцировки клеток.

Функция доменов активации транскрипции на рецепторе — опосредовать связывание рецептора с комодуляторами.Рецептор имеет N-концевую функцию активации-1 (AF-1) и вторую функцию активации-2 (AF-2) в С-концевом лиганд-связывающем домене. Механизмы активации генов AF-1 и AF-2 с акцентом на конформацию AF-1 и AF-2 и связывание соактиватора были рассмотрены Warnmark et al . (2003). Механизм активации гена AF-1 не совсем понятен из-за отсутствия конформационной информации, но, напротив, было достигнуто множество кристаллических структур лиганд-связывающего домена различных ядерных рецепторов, что позволяет более полно понять AF-2- опосредованная активация транскрипции.AF-2 зависит от связывания лиганда с рецептором для его активности, что вызывает сворачивание С-концевой спирали (спираль-12), действуя как крышка над карманом лиганда при связывании лиганда. Это сворачивание создает активационную поверхность / домен AF-2, позволяя стыковку соактиваторов AF-2 и образование зажима заряда, который стабилизирует взаимодействие соактиваторов, эти соактиваторы имеют лейцин-XX-лейцин-лейцин ( LXXLL), необходимый для такого взаимодействия (X — любая аминокислота).

Молекулярная биология рецептора андрогенов была рассмотрена Klocker et al .(2004). В отличие от других стероидных рецепторов, большая часть его транскрипционной активности опосредуется N-концевым доменом AF-1, при этом способность AF-2 в рецепторе андрогена привлекать коактиваторы, содержащие LXXLL, снижена. Вместо этого было высказано предположение, что AF-2 рецептора андрогена действует в первую очередь как платформа взаимодействия для набора коактиваторов в N-концевую область, причем такая регуляция экспрессии генов посредством внутридоменного взаимодействия и коммуникации является уникальной для этого рецептор.

На сегодняшний день идентифицировано несколько семейств белков-коактиваторов, но идентифицировано только два прямых ингибитора функции рецепторов андрогенов in vivo , SHP и DAX-1, это атипичные сиротские рецепторы, у которых отсутствуют ДНК-связывающие домены. С помощью рентгеновской кристаллографии было исследовано взаимодействие между пептидными сегментами SHP, содержащими LXXLL-подобные мотивы, и лиганд-связывающим доменом на рецепторе андрогенов, и было обнаружено, что мотив LKKIL образует комплекс, связывающийся с гидрофобной бороздкой на рецептор андрогенов (Jouravel et al ., 2007). Было высказано предположение, что эта транскрипционная активность рецепторов андрогенов может быть ингибирована SHP, конкурирующим за связывание с коактиваторами рецепторов андрогенов. Мотив связывания DAX-1 с рецептором андрогена еще предстоит выяснить. Другой корепрессор, FoxG1, по-видимому, является вероятным кандидатом для взаимодействия с рецептором андрогена in vivo , но необходимы исследования, чтобы доказать, так ли это (Obendorf et al ., 2007).

Анаболические стероиды связываются с рецептором андрогенов с различным сродством.Саарток и др. . (1984) сравнили относительную аффинность связывания анаболических стероидов этилэстренола, флуоксиместерона, местеролона, метандиенона, метенолона, 17α-метилтестостерона, нандролона и оксиметолона с меченным тритием метилтриенолоном (17β-гидрокси-17α-метил-4,9,11-эстратриеном). -3-он; стероид, напоминающий тренболон, но с 17α-алкильным заместителем) к рецепторам андрогенов в цитозоле, выделенном из скелетных мышц и предстательной железы крысы и скелетных мышц кролика.Порядок относительных аффинностей связывания по сравнению с метилтриенолоном, который имел самое сильное сродство, был следующим: нандролон> метенолон> тестостерон> местеролон; группа, которая имела относительно высокое и в целом одинаковое сродство к рецептору андрогенов во всех трех тканях. Эти исследователи не ранжировали 17α-метилтестостерон, но он имел относительную аффинность связывания 0,1, что делало его эффективным конкурентом. Относительное связывание с флуоксиместероном, метандиеноном и станозололом было намного слабее, а с оксиметолоном и этилэстренолом было слишком низким, чтобы его можно было определить.Существует большое расхождение в том, что известно об активности in vivo этих стероидов по сравнению с их активностью in vitro , даже с учетом возможных различий в биодоступности и клиренсе этих стероидов (не в последнюю очередь определяемых аффинностью к глобулину, связывающему половые гормоны, в кровообращении). Например, оксиметолон и станозолол имеют низкую относительную аффинность связывания по сравнению с 17α-метилтестостероном в исследовании in vitro , но, наоборот, эти стероиды обладают относительно высокой миотрофической активностью по сравнению с тем же стероидом при введении кастрированной крысе (см.) .Кроме того, Фельдкорен и Андерссон (2005) обнаружили, что станозолол и метандиенон имеют значительно более низкую аффинность связывания по сравнению с тестостероном, но все три стероида были мощными активаторами в анализе трансактивации, зависящей от андрогенных рецепторов на клеточной основе. Очевидно, что степень физического связывания с рецептором андрогена, измеренная с помощью анализов связывания лиганда, не полностью объясняет биологическую активность анаболических стероидов. Также сообщалось о различных профилях экспрессии генов-мишеней из-за активации рецепторов андрогенов структурно разными андрогенами (Holterhus et al ., 2002), исследование включало три анаболических стероида — нандролон, оксандролон и станозолол, вместе с тем, что исследователи называют тремя «вирилизирующими андрогенами» (тестостерон, ДГТ и метилтриенолон) и двумя предшественниками тестостерона (ДГЭА и андростендион). Используемая модель представляла собой три структурно различных конструкции андрогенного промотора в котрансфицированных клетках яичника китайского хомячка. Все стероиды оказались мощными активаторами рецептора андрогенов, но анаболические стероиды и предшественники тестостерона показали характерные профили активации промоторов, отличные от вирилизирующих андрогенов.Предполагается, что конкретная индуцированная лигандом конформация определяет, как рецепторный комплекс гормона может специфически взаимодействовать с корегуляторами и соседними факторами транскрипции, а также что способность к трансактивации зависит от структуры элемента ответа. Хотя многие коактиваторы были идентифицированы как усиливающие лиганд-индуцированную транскрипционную активность рецептора андрогенов, их относительная важность по отношению к конкретным типам клеток и тканям неясна (Heinlein and Chang, 2002b).Новые знания о взаимодействии рецептора андрогена с его корегуляторами в различных тканях, несомненно, имеют отношение к пониманию того, как анаболические стероиды проявляют свое действие, и дадут дальнейшее понимание того, как может быть достигнута благоприятная анаболико-андрогенная диссоциация.

Совсем недавно были использованы биоанализов in vitro , чтобы определить, что созданный анаболический стероид THG действительно является сильнодействующим андрогеном. Смерть и др. . (2004) продемонстрировали, что THG примерно на порядок более эффективен, чем нандролон, тестостерон и тренболон в дрожжевых клетках, экспрессирующих андрогенные рецепторы человека.Friedel и др. . (2006b) также использовали анализ репортерного гена, основанный на штамме дрожжей, содержащем трансфицированные конструкции рецептора андрогена, и обнаружили, что THG примерно в 10 раз ниже, чем EC ₅₀ эталонного вещества DHT. (Jasuja et al . (2005) обнаружили, что ТГГ усиливает экспрессию рецептора андрогена в мезенхимальных мультипотентных клетках, измеряя транслокацию рецептора в ядро ​​с помощью иммуногистохимических исследований и анализов, но это существенно не отличается от ДГТ.Авт. Подчеркивают важный момент, что неизвестно, экспрессируют ли дрожжевые системы репертуар корегуляторов, которые присутствуют в тканях млекопитающих, чувствительных к андрогенам. Лабри и др. . (2005) изучили геномную сигнатуру THG и сравнили ее с эффектами DHT на экспрессию генов в тканях мыши путем извлечения РНК, преобразования ее в кДНК и затем транскрибирования ее in vitro для получения биотинилированной кРНК для анализа. Эти исследователи обнаружили, что THG и DHT модулируют сходным образом 671 ген в мышце, поднимающей задний проход, 95 генов в икроножной мышце и 939 генов в простате.

Использование анализов in vitro , основанных на экспрессии рецепторов андрогенов, как описано выше, может помочь оценить, обладают ли будущие дизайнерские стероиды анаболически-андрогенной активностью, и может помочь свести к минимуму экспериментов in vivo . Эти подходы могут предоставить полезные данные государственным органам, занимающимся регулированием лекарственных средств для защиты общественного здоровья. Более того, использование таких анализов должно принести особую пользу спортивным властям, чтобы помочь подавить юридические проблемы, основанные на предпосылке, что новые дизайнерские стероиды обладают недоказанной анаболической активностью и, следовательно, не должны подлежать допинг-контролю и штрафам, связанным с их применением.

Антикатаболическая активность

Принято считать, что введение анаболических стероидов здоровым женщинам и детям имеет анаболический эффект, а с вирилизирующими эффектами наблюдается увеличение мышечной массы и силы. Однако в течение многих лет было трудно окончательно доказать, что введение этих стероидов оказывает миотрофический эффект у здоровых молодых спортсменов, как это обсуждалось Райаном (1976) (см. Раздел «Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте»).Примерно в этот период интересным, но спекулятивным биохимическим объяснением этой разницы в реакции между полами было то, что из-за воздействия тестостерона в период полового созревания у мужчин происходит подавление рецепторов (снижение чувствительности рецепторов часто сопровождается уменьшением количества). в скелетных мышцах и что популяция рецепторов андрогенов затем насыщается тестостероном у взрослых, так что фармакологические дозы андрогенов не могут вызвать дальнейший ответ (Wilson, 1988).Поэтому было рассмотрено, что любой возможный миотрофический эффект от введения анаболических стероидов эугонадальным мужчинам может происходить через антикатаболический механизм, а не за прямой анаболический эффект. Однако предполагаемое подавление рецепторов андрогенов в скелетных мышцах из-за повышенного воздействия андрогенов было основано на нескольких исследованиях на животных того времени (Dahlberg et al ., 1981; Rance and Max, 1984), и противоречивые доказательства были представлены Мишелем и Baulieu (1980) и совсем недавно другими, например, Антонио и др. .(1999). Действительно, Антонио и др. . предполагают, что усиление регуляции может происходить при введении фармакологических количеств андрогенов, превращая мышцы, которые обычно имеют незначительную реакцию или не имеют никакой реакции, в мышцы с повышенной реактивностью андрогенов. Регулирование рецепторов андрогенов в различных группах скелетных мышц в ответ на физиологическое и супрафизиологическое воздействие тестостерона является сложной задачей, не говоря уже о том, что может произойти после введения ксенобиотических анаболических стероидов, и заинтересованный читатель может обратиться к подробному обзору д-ра Ф. Кади в той же статье. выпуск этого журнала.

Косвенное свидетельство антиглюкокортикоидного эффекта содержится в описании случая синдрома частичной нечувствительности к андрогенам (Tincello et al ., 1997). Тем не менее, пациент с единственной аминокислотной мутацией в ДНК-связывающем домене андрогенного рецептора (от Arg-608 до Lys), что объясняет отсутствие у него общего ответа на лечение высокими дозами андрогенов в разное время его жизни, тем не менее, мог быть вызван в положительный баланс азота с введением тестостерона. Привлекательным объяснением этого открытия является то, что анаболические стероиды действуют как антагонисты рецепторов глюкокортикоидов.Однако большинство исследований связывания показывают, что анаболические стероиды имеют очень низкую аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов (Hickson et al ., 1990), заметным исключением является THG, который связывается с высокой аффинностью (Friedel et al ., 2006b). ). Альтернативная гипотеза, таким образом, заключается в том, что анаболические стероиды могут мешать экспрессии рецепторов глюкокортикоидов на уровне генов.

За прошедшие годы стало очевидно, что эндокринология скелетных мышц очень сложна и существует тонкий баланс между синтезом и распадом во время роста, здоровья, болезней и старения, как считают Шеффилд-Мур и Урбан (2004). .Именно эта сложность затрудняет определение значения анаболических стероидов как антикатаболических (и анаболических) агентов по всему спектру, от здорового спортсмена, который желает более быстрого восстановления после напряженного графика тренировок, когда уровень кортизола может быть несколько повышен (Hervey, 1982), до пациент с тяжелой физической травмой, например, в результате ожоговой травмы, где наблюдается крайняя гиперкортизолемия и гипоандрогенемия (Sheffield-Moore and Urban, 2004).

Поведенческие механизмы

Поведенческие эффекты андрогенов / анаболических стероидов у мужчин и женщин, в том числе касающиеся сексуального поведения, когнитивных способностей, агрессии и настроения, были рассмотрены Лукасом (1996), Кристиансеном (2001, 2004) и Куном ( 2002) и также обсуждаются в исследовательских монографиях Национального института злоупотребления наркотиками (NIDA) (Katz and Pope, 1990; Svare, 1990; Yesalis et al ., 1990). Андрогены имеют решающее значение для мужского сексуального поведения человека, а также могут усиливать женское сексуальное желание и возбуждение. Тестостерон, по-видимому, играет важную роль в когнитивных функциях, таких как внимание и бдительность, память и пространственные навыки, хотя это основано на выводах ограниченного числа исследований. Что касается настроения, существует значительная положительная корреляция между концентрациями эндогенных андрогенов с чувством благополучия и радости и отрицательная корреляция с депрессией и тревогой.При употреблении анаболических стероидов могут возникать серьезные синдромы настроения, в том числе мания или гипомания (мания легкого типа) во время воздействия и депрессивные симптомы во время отмены стероидов (Pope and Katz, 1994). Введение анаболических стероидов также связано с повышенной агрессией, особенно у людей, принимающих высокие дозы, но это не предрешенная уверенность, учитывая, что взаимодействие между андрогенами и поведением у мужчин и женщин является сложным. Это вполне разумная гипотеза, что спортсмен может научиться распознавать и использовать усиление агрессии, которое может возникнуть при употреблении стероидов, чтобы стимулировать тренировки и повысить свою конкурентоспособность (Brooks, 1978).Кроме того, спортсмены-мужчины, которые принимают анаболические стероиды, а затем отказываются от участия непосредственно перед соревнованиями в ожидании теста на наркотики, могут затем испытать (по мнению автора) отсутствие мотивации и, возможно, депрессию, поскольку они будут в состоянии андрогенной недостаточности, требуя времени. для восстановления стероидогенеза яичек. Чтобы избежать этой проблемы, возможно, что некоторые спортсмены могут переключиться на использование довольно малых доз препаратов тестостерона с коротким периодом полураспада для замещающих целей в надежде, что во время сбора их пробы для тестирования на наркотики Соотношение тестостерон / эпитестостерон в моче будет ниже порогового значения, установленного ВАДА, равного 4.

Кларк и Хендерсон (2003) обобщили литературу относительно эффектов анаболических стероидов на нервные цепи, лежащие в основе поведенческих эффектов; их обзор сосредоточен на животных моделях и воздействии стероидов, имитирующих режимы жестокого обращения с людьми. Рецепторы андрогенов опосредуют действие анаболических стероидов на мозг млекопитающих; экспрессия рецепторов гестагена и эстрогена также может быть нарушена. Негеномные пути также важны, наиболее хорошо охарактеризованным примером является аллостерическая модуляция функции рецептора GABA _A анаболическими стероидами, возможно, через предполагаемый сайт связывания анаболических стероидов, находящихся в трансмембранном домене рецептора.Индукция агрессии анаболическими стероидами, по-видимому, перекрывается с нервными цепями, лежащими в основе регуляции агрессии эндогенными андрогенами, это системы, использующие ГАМК, серотонин и аргинин вазопрессин.

Селективные модуляторы рецепторов андрогенов

Многие анаболические стероиды были синтезированы и охарактеризована их биологическая активность (миотрофно-андрогенный индекс, метаболические исследования на животных и людях) более 40 лет назад, в то время, когда молекулярная эндокринология только зарождалась.С учетом полученных в 1980-х и 1990-х годах знаний о том, как селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как тамоксифен и ралоксифен, могут работать на молекулярном уровне (Jordan, 1998), возможно, неудивительно, что в настоящее время существует интерес к возможности модуляции рецептор андрогенов аналогичным образом. Разработка SARM, включая их лигандные взаимодействия с рецептором андрогенов, рассмотрена Bhasin et al . (2006). Тканевая селективность может быть достигнута путем синтеза лигандов, которые модулируют экспрессию рецептора андрогена, вызывая специфические конформационные изменения, которые влияют на его взаимодействие с корегуляторами.Андрогены, стероидные или нестероидные, которые обеспечивают тканевую селективность, основанную на расхождении во внутриклеточном метаболизме, также включены в термин SARM, такие как стероидный MENT, который не может подвергаться 5α-восстановлению (Kumar et al ., 1992), но почти безусловно, ароматизированный до активного эстрогена (Lamorte et al ., 1994; de Gooyer et al ., 2003). В самом деле, роль 5α-редуктазы, по-видимому, играет критическую роль в определении тканеспецифической экспрессии SARMs (Gao and Dalton, 2007a).Несмотря на это, клиническое применение стероидных андрогенов обычно ограничено плохой тканевой селективностью, фармакокинетикой и токсичностью, и есть надежда, что возможность структурных модификаций нестероидных лигандов преодолеет эти ограничения. Современные нестероидные фармакофоры SARM являются аналогами арилпропионамида, бициклического гидантоина, хинолина и тетрагидрохинолина (Gao and Dalton, 2007b) ().

Таблица 2

Клинически SARM могут предложить уникальный терапевтический потенциал андрогенной терапии (Negro-Vilar, 1999; Roy et al ., 2001; Wolf и Obendorf, 2004), и, в конечном итоге, те, которые поддерживают анаболическое действие андрогенов, не вызывая вирилизации, значительно расширили бы терапевтические возможности для женщин (Gao and Dalton, 2007b). Negro-Vilar (1999) приводит список желаемых профилей активности SARM, адаптированный к ряду мужских и женских приложений. Как правило, все они включают анаболический эффект на мышцы и кости, но андрогенные эффекты изменяются в разной степени от стимулирующего, до слабого или нейтрального, в зависимости от состояния болезни.Например, для лечения гипогонадизма у пожилых мужчин важно свести к минимуму индукцию роста предстательной железы, чтобы избежать увеличения риска развития доброкачественной гипертрофии простаты или рака простаты, и, таким образом, SARM можно вводить с более слабая или неактивная в этой железе. SARM также могут быть полезны, но не ограничиваются только ими, для лечения остеопении, остеопороза и саркопении у пожилых мужчин и женщин в постменопаузе (при условии, что для последних может быть достигнута достаточная анаболико-андрогенная диссоциация), остеопоризма, вызванного глюкокортикоидами, истощения при ВИЧ, рака кахексия и разные виды мышечных дистрофий.

Клиническое применение

Клиническое применение анаболических стероидов недавно было рассмотрено Basaria et al . (2001) и Шахиди (2001). Исторически полезность анаболических стероидов в обращении катаболического состояния пациентов не была убедительной, и к концу 1980-х многие анаболические стероиды были исключены как лицензированные продукты, а оставшиеся были ограничены для целей заместительной гормональной терапии и лечения. лечение конкретных заболеваний (см. следующий абзац).Подробный анализ множества клинических отчетов, включая неконтролируемые испытания и тематические исследования, вместе с рассмотрением рисков и преимуществ различных анаболических стероидов для целей построения белка выходит за рамки этого обзора. Однако следует особо отметить то, что в последнее время возможности анаболических стероидов в качестве терапевтических средств для увеличения веса, мышечной массы и силы пересматриваются. Анаболические стероиды, такие как сложные эфиры тестостерона и 17α-алкилированные стероиды оксиметолон и оксандролон, могут играть значительную роль в лечении кахексии, связанной со СПИДом, тяжелых ожогов и почечной недостаточности, когда питание и стандартная помощь были неэффективны, как указано в обзоре Basaria и др. .(2001). Кроме того, было продемонстрировано, что деканоат нандролона эффективен в борьбе с саркопенией у пациентов, получающих диализ (Johansen et al ., 1999, 2006), а трестолон (MENT) может быть многообещающей новой андрогенной терапией саркопении (потеря мышечной массы и силы при саркопении). старение). У пожилых женщин введение оксандролона стимулирует анаболизм мышечного белка (Sheffield-Moore et al , 2006), но роль терапии анаболическими стероидами у женщин с синдромами истощения очень нуждается в оценке (Basaria et al ., 2001). Несмотря на вышесказанное, ряд нормативных и концептуальных проблем препятствует прогрессу в решении, какие клинические состояния могут быть полезны при лечении анаболическими стероидами (Bhasin et al ., 2006), не в последнюю очередь, какие результаты должны служить доказательством эффективности в клинических испытаниях. Например, хотя теоретически увеличение безжировой массы тела и веса у ВИЧ-инфицированных, страдающих от потери веса, должно приводить к улучшению физического функционирования и качества жизни и, в конечном итоге, к увеличению выживаемости, это не было продемонстрировано (Johns et al. al ., 2005). Тщательно спланированные рандомизированные исследования могут в конечном итоге дать окончательные ответы на вопрос о клинической пользе терапии анаболическими стероидами и о том, предлагают ли ксенобиотические анаболические стероиды какие-либо преимущества перед супрафизиологическими дозами тестостерона для мужчин. При планировании исследований с участием женщин, чтобы уменьшить нежелательные андрогенные эффекты, следует рассмотреть возможность назначения ксенобиотических стероидов с благоприятным миотрофно-андрогенным индексом. Тем временем, по крайней мере, кажется разумным рассмотреть вопрос о заместительной гормональной терапии для мужчин в катаболическом состоянии, когда наблюдается значительное снижение циркулирующего тестостерона, связанное с хроническим заболеванием, например, у людей с тяжелыми ожоговыми травмами или истощением, связанным с ВИЧ. .

Для заместительной гормональной терапии препараты тестостерона используются при мужском гипогонадизме и мужских гормональных контрацептивах (где прогестагены вводятся для подавления секреции гонадотропинов). Местеролон также доступен для лечения мужского гипогонадизма, но используется редко, если вообще используется. Оксиметолон и станозолол, которые индуцируют выработку ингибитора C-1 эстеразы, использовались для профилактики и контроля приступов наследственного ангионевротического отека (за исключением беременных женщин и пациентов препубертатного возраста из-за риска вирилизации), но последний стероид имеет был недавно отозван в Соединенном Королевстве.Анаболические стероиды также стимулируют синтез эритроцитов, что может быть полезно при лечении гипопластических анемий, но их использование в богатых странах, вероятно, будет ограничено относительно недавней доступностью рекомбинантного человеческого эритропоэтина и его аналогов. У женщин в постменопаузе лечение остеопороза анаболическими стероидами, такими как деканоат нандролона, не рекомендуется, учитывая успех заместительной терапии эстрогенами и, в последнее время, введение бифосфонатов.

Анаболические стероиды как средства повышения производительности в спорте

Действие анаболических стероидов на увеличение массы и силы скелетных мышц у женщин не подвергается сомнению. Спортсмены мужского и женского пола из Германской Демократической Республики (ГДР) примерно с 1972 года и далее показывали исключительно хорошие результаты на международных соревнованиях, постоянно занимая первые места в рейтинге медалистов. Спортивные результаты их спортсменок, особенно в соревнованиях, зависящих от силы, были впечатляющими. После воссоединения Германии в 1990 году бывшая спортсменка, г-жа Бриджит Берендонк, и ее муж профессор Вернер Франке провели новаторское документальное исследование, которым удалось получить ряд строго засекреченных научных отчетов, которые не были уничтожены.Эти документы касаются систематической программы допинга спортсменов, спонсируемой государством, и включают научные отчеты, докторские диссертации и рукописный протокол с указанием времени и дозировки приема анаболических стероидов спортсменам. Ежегодно анаболическими стероидами лечились несколько тысяч спортсменов, включая подростков каждого пола. Особое внимание уделялось назначению анаболических стероидов женщинам и девочкам-подросткам, несмотря на вирилизирующий эффект, из-за быстрого улучшения спортивных результатов.Важно отметить, что ученые из ГДР установили (для себя), что «андрогенное начало» имеет постоянный эффект у девочек и женщин, когда увеличение силы и работоспособности не возвращается к значениям до лечения после отмены препарата. Таким образом, нынешний акцент на внесоревновательном тестировании на наркотики имеет жизненно важное значение для предотвращения допинга во время тренировок, за которым следует период отмены наркотиков, а затем соревнования.

Что касается мужчин, то наиболее исчерпывающий обзор предыдущих результатов, проведенный в 1976 г., пришел к выводу, что существует мало доказательств того, что супрафизиологические дозы тестостерона или синтетических анаболических стероидов оказывают какое-либо заметное влияние на размер или силу мышц у здоровых мужчин (Ryan, 1976).Несмотря на это, во многих рассмотренных исследованиях отсутствовал надлежащий контроль и стандартизация. Несмотря на дебаты в научном сообществе относительно эффективности анаболических стероидов как средств повышения производительности у мужчин, спортсмены-мужчины и бодибилдеры продолжали использовать их, зная из собственных экспериментов, что они эффективны. Выводы из более поздних обзоров показали, что прием анаболических стероидов может постоянно приводить к значительному увеличению силы, если спортсмены-мужчины удовлетворяют определенным критериям, включая время приема доз и диетические факторы (Wright, 1980; Haupt and Rovere, 1984; Alen and Hakkinen, 1987). ; Strauss, Yesalis, 1991).Затем в 1996 году Бхасин и др. . (1996) в очень тщательно спланированном исследовании без сомнения доказали, что лечение тестостероном в супрафизиологических дозах (600 мг тестостерона энантата внутримышечно в течение 10 недель) увеличивает размер и силу мышц, и что с упражнениями эти эффекты усиливаются.

Последующая работа показала, что увеличение массы без жира, размера мышц, силы и мощности сильно зависит от дозы и коррелирует с концентрацией тестостерона в сыворотке (Bhasin et al ., 2001; Woodhouse et al ., 2003) (Примечание: Сила — это максимальное количество силы, которое может быть приложено, например, самый тяжелый вес, который можно оттолкнуть при жиме ногами, в отличие от силы, которая является продуктом сила и скорость, обычно измеряемые в ваттах, например, количество веса, которое можно оттеснить на скорости, часто многократно. Некоторые соревнования по легкой атлетике требуют взрывной силы, которая зависит от спортсменов, которые сначала разовьют прочную основу силы). Значение этих последующих результатов следует подчеркнуть для тех, кто занимается антидопингом в спорте, поскольку приблизительное удвоение общих и свободных концентраций тестостерона в сыворотке по сравнению с исходными значениями у эугонадальных мужчин в течение 20-недельного периода привело к значительному увеличению силы. и мощность (см. результаты, представленные Bhasin et al .(2001) относительно еженедельного приема 300 мг тестостеронэнантата). Хотя уровень тестостерона в сыворотке измерялся через 7 дней после предыдущей инъекции, что отражает самые низкие значения после введения, такое воздействие андрогенов относительно невелико в контексте схем, о которых часто пишут в связи с бодибилдингом. Даже в отношении спортсменов эта доза мала по сравнению с дозами, которые некоторые спортсмены, возможно, вводили около 30 лет назад, как отмечает Райт (1980) в этот период, что « уровень дозы у спортсменов национального калибра не является редкостью. превышают 1 мг / кг массы тела в день, причем довольно большое количество людей употребляет в два-четыре раза больше этого количества.Спустя более десяти лет стоит отметить, что Рогол и Есалис (1992) отмечают, что «спортсмены на выносливость и спринтерские бега используют дозы, близкие к тем, которые используются в медицине для замены уровней», и, следовательно, коннотацией является то, что такие спортсмены к тому времени признали что скромный прирост силы и мощности, вызванный приемом лекарств, может быть всем, что требуется для обеспечения преимущества в таких спортивных соревнованиях. Использование меньших доз анаболических стероидов, особенно разработанных для ежедневного приема (таких как трансдермальные аппликации тестостерона, в отличие от i.м. вводимый тестостерон энантат) позволит быстро удалить стероид в ожидании теста на наркотики. Внеконкурсное тестирование должно противоречить этой стратегии. Независимо от вышесказанного, следует подчеркнуть, что из-за скрытого применения анаболических стероидов в легкой атлетике по очевидным причинам, в последнее время появилось очень мало информации о дозах анаболических стероидов, используемых элитными спортсменами, которые предпочитают жульничать.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты, возникающие при приеме анаболических стероидов (), были подробно рассмотрены (Haupt and Rovere, 1984; Di Pasquale, 1990; Graham and Kennedy, 1990; Landry and Primos, 1990; Shahidi, 2001; Kicman and Gower, 2003b; Джеймс и Кикман, 2004).Как правило, анаболические стероиды принимают циклами продолжительностью около 6–12 недель («период приема»), за которым следует переменный период прекращения приема лекарств, от 4 недель до нескольких месяцев («период отключения»), чтобы снизить вероятность нежелательных эффектов, но некоторые бодибилдеры будут принимать их почти постоянно.

Таблица 3

Побочные эффекты от приема анаболических стероидов

Цель	Неблагоприятный эффект	Комментарий
Кость	преждевременное закрытие эпидермиса линейного роста
Грудь	Атрофия у женщин Гинекомастия и увеличенные соски у мужчин	Гинекомастия может быть выраженной и болезненной; может потребоваться коррекционная операция.Поскольку известно, что некоторые анаболики устойчивы к ароматизации, необходимо учитывать другие механизмы, такие как изменение функции печени, вызывающее дисбаланс между андрогенами и эстрогенами
Сердечно-сосудистые	Повышает риск тромботических событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт (повышение уровня ЛПНП). , снижение ЛПВП и аполипопротеина-1, повышение гематокрита (из-за полицитемии) и снижение фибриногена в плазме Поражение сердца (гипертрофия левого желудочка, фиброз и сердечная недостаточность) Внезапная сердечная смерть	Связь между длительным приемом анаболических стероидов и сердечно-сосудистыми событиями еще предстоит четко установить, но собранные доказательства довольно убедительны.Этот эффект, вероятно, занижается. Болезнь сердца может быть усилена сопутствующим приемом гормона роста или инсулина (также неправильно используемого в анаболических целях)
CNS	Повышенное либидо у мужчин и женщин, которое может быть трудно контролировать Гипомания (меньше тяжелая форма мании) Повышенная раздражительность Повышенная агрессия и враждебность Деструктивные импульсы Саморазрушающие импульсы Абстинентный синдром может включать тяжелую депрессию	Психологические эффекты непредсказуемы.Анаболические стероиды участвуют в случаях агрессивного поведения («ярости»), включая непредумышленное убийство и убийство. Полифармация может увеличить риск насильственной преступности (Klotz et al., ., 2007)
Волосы	Гирсутизм у женщин ( преобразование пушкового волоса в терминальные волосы и модель роста мужского тела) Ускорение облысения у мужчин; облысение по мужскому типу у женщин.	Гирсутизм в лучшем случае обратим лишь частично после прекращения приема.
Печень	Нарушение функции Холестаз печени (обструкция желчных каналов), вызывающий желтуху Пелиозный гепатит (заполненные кровью мешочки в печени) Опухоли печени (повышенный риск)	Гепатоксичность связана с 17α-алкилированными стероидами активный) Для теста функции печени важно включать GGT и CK, так как ALT и AST могут повышаться естественным образом в результате физических упражнений
Репродуктивная	Подавление стероидогенеза гонад Аменнорея Гипертрофия клитора Атрофия яичек Атрофия яичек рост внутренней простаты Маскулизация плода женского пола	Восстановление фертильности может занять от месяцев до примерно 1 года после прекращения приема препарата, в зависимости от степени злоупотребления Рост клитора необратим
Кожа	Кистоз прыщи	Это может быть очень серьезным грудь, спина и лицо
Голосовые связки	Удлиняются у женщин	Необратимое углубление голоса может привести к значительному стрессу
Другое	Серьезная инфекция, связанная с инъекционными наркотиками Токсичность от нелицензированных продуктов?	Программы обмена игл помогают решить эту проблему. Степень неизвестна. соотношение рисков по отношению к состоянию пациента.Напротив, в целях улучшения результатов в спорте или в косметических целях, обычно потому, что это подпольная деятельность, спортсмены и бодибилдеры принимают субъективные решения относительно влияния этих стероидов на их здоровье. Многие, вероятно, имеют отношение к личной неуязвимости, потому что считают себя умными потребителями стероидов (Perry et al ., 1990), их знания основаны на изучении значительного количества популярной литературы (также в электронной форме), написанной стероидами ». гуру, консультации коллег, принимающих стероиды в тренажерном зале, и их личный опыт экспериментов.Кроме того, может казаться, что спортсмены, не прошедшие тест, не проявляют явных признаков плохого здоровья, таких как явная гинекомастия, тяжелые стероидные прыщи или гирсутизм, и это может означать для других, что побочные эффекты от использования анаболических стероидов преувеличены. Эти спортсмены могли проявлять умеренность в дозах, которые они вводили, что должно помочь свести побочные эффекты к минимуму (Millar, 1994). Однако следует отметить, что многие из побочных эффектов может быть трудно распознать без тщательного медицинского обследования (при этом необходимо сохранять конфиденциальность между пациентом и врачом), а другие разрушительные эффекты коварны, когда сами спортсмены не знают, например, возможные вредные изменения сердечно-сосудистой системы.Тем не менее, важно не переоценивать медицинские риски, связанные с употреблением анаболических стероидов (Hoffman and Ratamess, 2006), но подчеркивать, что опасность для здоровья зависит от пола, дозы, продолжительности приема, а также от гепатоксичности 17α- вводятся алкилированные стероиды и подверженность самих людей воздействию андрогенов (вероятно, это зависит от генетических факторов, возраста и образа жизни). Аксиома, особенно среди бодибилдеров, которые могут употреблять чрезмерно большие количества стероидов, гласит, что «чем больше вы принимаете, тем больше вы растете», это должно сопровождаться «тем больше вы можете навредить своему здоровью».Трудно измерить распространенность серьезных побочных эффектов того, что является подпольной деятельностью, и, более того, было бы неэтично имитировать режимы больших доз в контролируемых исследованиях в течение длительных периодов времени для оценки рисков для здоровья. Тем не менее, из записей допинговой программы в бывшей Германской Демократической Республике, врачи ГДР нигде не зафиксировали разрушительный эффект, который не был бы описан в «западной» литературе. Эти эффекты включали необратимые эффекты вирилизации (маскулинизирующие эффекты) у женщин и девочек-подростков, а также опасное для жизни повреждение печени, связанное с 17α-алкилированными стероидами (обычно применялся пероральный туринабол), что, к сожалению, привело к смерти метателя молота. Г-н Детлеф Герценберг, после послеоперационных осложнений. Стероидные побочные эффекты | Клиническая фармация и фармакология | JAMA Стероидные препараты, которые назначаются в разных формах для многих различных состояний, имеют множество побочных эффектов. Кортикостероидные препараты, которые врачи и пациенты часто называют просто стероидами , используются для уменьшения воспаления и подавления иммунной системы. Они также связаны со многими побочными эффектами. Кортикостероидные препараты представляют собой синтетические версии стероидного гормона человека кортизола , который вырабатывается надпочечниками. Они отличаются от синтетических версий человеческого стероидного гормона , тестостерона , используемых некоторыми спортсменами (анаболические стероиды), или синтетических версий человеческого стероидного гормона эстрогена , используемых некоторыми женщинами после менопаузы (гормональная терапия). Стероиды можно принимать в виде таблеток при простой сыпи или легких приступах астмы или вводить внутривенно при обострениях аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника или ревматоидный артрит.Чтобы свести к минимуму побочные эффекты пероральных или внутривенных стероидов, были разработаны стероидные препараты местного действия. Примеры включают Местное нанесение на кожу при таких состояниях, как экзема или псориаз Назальные ингаляции при симптомах аллергии Вдыхание в легкие для контроля симптомов астмы Инъекции в суставы для уменьшения боли и воспаления 5 9000 Глазные капли для уменьшения отека после операций на глазах Некоторым пациентам трудно принимать стероиды из-за побочных эффектов; другим пациентам нравится, как они себя чувствуют.Побочные эффекты наиболее распространены при пероральном или внутривенном введении стероидов, но иногда системно всасывается достаточно местного стероида, чтобы вызвать побочные эффекты. Опасные для жизни побочные эффекты включают Инфекция: Стероиды эффективны при лечении аутоиммунных заболеваний, поскольку они снижают способность иммунной системы функционировать ( иммуносупрессия ). Пациенты, принимающие стероиды, не только более восприимчивы к инфекциям, но и более подвержены тяжелым или необычным инфекциям.Эти пациенты должны знать о повышенном риске инфицирования, и их врачи могут порекомендовать дополнительные противоинфекционные препараты. Кризис надпочечников: Кортизол вырабатывается надпочечниками. Он оказывает множество эффектов на весь организм, в том числе регулирует кровяное давление. Поскольку стероиды очень похожи на кортизол, длительное использование системных стероидов в более высоких дозах может привести к прекращению выработки кортизола надпочечниками. Если системный стероид внезапно прекращается, это подавление надпочечников и, как следствие, недостаток стероида может вызвать широкий спектр симптомов, таких как опасно низкое кровяное давление. Практикующие врачи осторожно назначают стероиды из-за побочных эффектов. Они назначают их только при необходимости и на максимально короткий срок. Местная, а не системная терапия предпочтительнее и по возможности назначается. Если пациенту необходимо прекратить прием системного стероида после его длительного приема, ему назначают постепенно сниженную дозу, чтобы дать надпочечникам время «проснуться» и снова начать вырабатывать кортизол. Когда необходимы более длительные курсы системных стероидов в более высоких дозах, как при некоторых аутоиммунных заболеваниях, за пациентом внимательно следят на предмет побочных эффектов. Идентификационный номер прямоугольного сечения Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось. Источник: Зоороб Р.Дж., Цендер Д. Другой взгляд на кортикостероиды. Ам Фам Врач . 1998; 58 (2): 443-450. Наркотиков в спорте — Любопытное Допинг Современный спорт страдает подозрениями, что многие ведущие спортсмены прибегают к употреблению наркотиков — допинга — для улучшения своих результатов, но это не новое явление.Его происхождение можно проследить еще на древних Олимпийских играх, когда участники соревнований пили «волшебные» зелья или ели особую пищу, чтобы получить преимущество над своими соперниками. Стремление к победе, мотивируемое экономическими стимулами, такими как призы и крупные спонсорские сделки, или социальным давлением, таким как ожидание национальной золотой медали, обеспечивает постоянный рынок лекарств, которые улучшат работу. Сегодня существует столько же различных препаратов, улучшающих работоспособность, сколько и видов спорта, и пытаться отслеживать их все — большая задача.В 1999 году была создана международно независимая организация — Всемирный антидопинговый орган (ВАДА). Он работает для координации борьбы с допингом в спорте на международном уровне, и в этом ему помогают организации по всему миру, такие как Австралийское спортивное антидопинговое агентство (ASADA), Антидопинговое агентство США (USADA) и многие другие. Более 192 запрещенных препаратов и «методов повышения работоспособности» (таких как допинг крови) зарегистрированы ВАДА, и этот список постоянно обновляется по мере появления новых лекарств.Вещество может рассматриваться для включения в Запрещенный список Всемирного антидопингового кодекса, если оно соответствует двум из следующих трех критериев: 1) оно улучшает или потенциально улучшает результаты, 2) оно является или потенциально опасно для здоровья спортсмена, и 3) это нарушает дух спорта. ВАДА принимает окончательное решение о том, включено ли вещество или метод в запрещенный список. Как создание этих лекарств, так и методы, используемые для их обнаружения, связаны с сложной наукой, при этом каждая сторона (производители и испытатели) постоянно вводят новшества, чтобы попытаться оставаться впереди всех. Хотя велоспорт, легкая атлетика, тяжелая атлетика и плавание регулярно ассоциируются со спортсменами, использующими PED, ни один вид спорта не является иммунным. От стрельбы из лука до яхтинга и всех других видов спорта спортсмены искали лекарства, чтобы улучшить свои результаты или ускорить выздоровление после травм. Виды препаратов, повышающих работоспособность Среди самых популярных PED — анаболические стероиды, гормон роста человека, эритропоэтин (EPO), бета-блокаторы, стимуляторы и диуретики, и это лишь некоторые из них.Хотя подобные препараты широко освещаются, возможно, они недостаточно изучены. Что они делают? Каковы риски для здоровья в краткосрочной или долгосрочной перспективе? Можно ли обнаружить наркотики? Давайте посмотрим … Стимуляторы Стимуляторы — это препараты, непосредственно влияющие на центральную нервную систему. Они работают, чтобы ускорить работу частей мозга и тела, увеличивая частоту сердечных сокращений, артериальное давление, метаболизм и температуру тела пользователя. Они используются спортсменами для уменьшения усталости и утомления, а также для повышения бдительности, конкурентоспособности и агрессивности. Наиболее распространенные стимуляторы, обнаруживаемые при антидопинговых тестах, включают амфетамины, кокаин , экстази и метилфенидат (риталин). Фактические эффекты различаются в зависимости от препарата и метода его приема — нюхательные или инъекционные наркотики дают более быстрые результаты, чем те, которые принимаются в форме таблеток. Никотин и кофеин также часто используются в качестве стимуляторов, но они не запрещены в спорте. Однако оба вещества в настоящее время включены в программу мониторинга ВАДА на 2015 год.ВАДА наблюдает за ними, чтобы выявить потенциальные модели злоупотреблений в спорте. Риски для здоровья Риски употребления стимуляторов различаются для каждого препарата, но в целом они высоки. Например, употребление кокаина может вызвать приступы паники и паранойю, привести к потере обоняния и проблемам с глотанием, вызвать привыкание и, в редких случаях, привести к сердечному приступу. Амфетамины могут вызывать повреждение печени, почек и сердечно-сосудистой системы, а также вызывать галлюцинации и агрессивное поведение, в то время как длительное употребление может изменить структуры мозга, связанные с памятью и эмоциями. Примеры использования Ямайский спринтер и звезда легкой атлетики Асафа Пауэлл был пойман на употреблении запрещенного стимулятора оксилофрина в 2013 году. санкционированный для использования стимулятора метилгексанамина. Прочтите полный список санкций ASADA для получения дополнительной информации об австралийских спортсменах. Тестирование Наличие стимуляторов в организме можно проверить с помощью различных процедур. Моча является основным средством проверки на стимуляторы, хотя кровь (сыворотка) также может быть проверена, а иногда и слюна.Обычно используемые тесты включают хроматографию, иммунологический анализ , а также масс-спектрометрии . Стимуляторы, такие как риталин, ускоряют работу частей мозга и тела. Источник изображения: Sponge / Wikimedia Commons. Анаболические стероиды Анаболические стероиды — это препараты, полученные из тестостерона, гормона, который вырабатывается в семенниках мужчин и, в гораздо меньшей степени, в яичниках женщин. Тестостерон частично отвечает за изменения в развитии, которые происходят в период полового созревания и подросткового возраста, а также участвует в контроле за наращиванием и распадом основных биохимических компонентов всех тканей, включая мышцы. Существует два типа анаболических андрогенный стероиды: Экзогенные стероиды представляют собой синтетически созданные версии гормона тестостерона. Эти вещества не могут вырабатываться организмом естественным путем. Эндогенные стероиды — это вещества, встречающиеся в природе в организме человека, которые участвуют в метаболических путях тестостерона. Поскольку тестостерон влияет на рост мышц, повышение его уровня в крови может помочь спортсменам увеличить размер и силу мышц.Анаболические стероиды можно принимать в форме таблеток или вводить непосредственно в мышцу. Некоторые из наиболее распространенных типов анаболических стероидов включают: станозолол нандролон болденон тренболон андростендион тетрагидрогестринон (также известный как THG или The Clear). Спортсмены, принимающие анаболические стероиды, утверждают, что они не только увеличивают мышечную массу, но и сокращают жировые отложения и время восстановления после травм.Но андрогенные (маскулинизирующие) побочные эффекты, такие как увеличение волос на теле и снижение голоса, не всегда желательны, особенно для женщин. Чтобы противодействовать этим побочным эффектам, ученые разработали стероиды, которые сохраняют свои анаболические эффекты, но имеют более низкий андрогенный эффект. Примеры использования Андростендион использовался олимпийскими пловцами Восточной Германии и другими спортсменами в 1970-х и 1980-х годах для улучшения своих результатов. Совсем недавно американская спринтерка Мэрион Джонс призналась, что использовала THG (среди других PED), что привело к дисквалификации всех ее соревновательных результатов после сентября 2001 года. Риски для здоровья Медицинские эксперты видят значительные опасности в использовании — и особенно в чрезмерном использовании — анаболических стероидов. Некоторые из эффектов незначительны или продолжаются только во время приема препарата; другие более серьезные и долгосрочные. Например, анаболические стероиды могут вызывать высокое кровяное давление, угри, нарушения функции печени, изменения менструального цикла у женщин, снижение выработки спермы и импотенцию у мужчин, почечную недостаточность и сердечные заболевания. Они также могут сделать мужчин и женщин более агрессивными. Тестирование Тестирование на анаболические стероиды прошло долгий путь с 1970-х годов, когда основные радиоиммуноанализ использовались техники. Сегодня анаболические стероиды и их побочные продукты обычно довольно легко обнаруживаются в моче с помощью масс-спектрометрии. Однако, поскольку тестостерон возникает естественным путем, а его уровни в организме ежедневно колеблются и могут варьироваться от человека к человеку, установка порогового значения, выше которого атлет считается «употребляющим» анаболические стероиды, остается предметом споров. Тестостерон и родственное ему соединение, эпитестостерон, выводятся из организма с мочой. Когда спортсмен принимает тестостерон или его прекурсоры (добавки, которые организм может преобразовывать в тестостерон), соотношение тестостерона и эпитестостерона (отношение T / E) может увеличиваться. До WADA Международный олимпийский комитет заявлял, что спортсмен виновен в применении допинга, если его моча показывает соотношение T / E выше 6. Есть проблемы с этим тестом. Например, британской спортсменке Дайан Мохдал был снят четырехлетний запрет на соревнования после того, как она продемонстрировала, что высокое отношение Т / Е, обнаруженное в ее образце мочи, могло быть вызвано бактериальным заражением.Другая проблема заключается в том, что у некоторых спортсменов было показано, что у них естественно высокое соотношение T / E, так что порог 6 может быть установлен слишком низким. С другой стороны, спортсмены с очень низким от природы соотношением T / E не могут превышать 6, даже если они принимают дополнительный тестостерон. Сегодня в антидопинговых лабораториях используется комбинированная методика газовой Хроматография –Масс-спектрометрия (ГХ-МС) в сочетании с газовой хроматографией, масс-спектрометрией соотношения изотопов горения (CG / C / IRMS). Это аналитический метод, который сочетает в себе функции газофазной хроматографии и масс-спектрометрии для идентификации различных веществ в исследуемом образце, эффективно обнаруживая различия в соотношении изотопов углерода в различных соединениях.Эта технология позволяет различать тестостерон, вырабатываемый организмом естественным путем (эндогенный), и тестостерон, получаемый в результате синтетических соединений (экзогенный). В настоящее время разрабатываются постоянные усовершенствования в области обнаружения стероидов (и стимуляторов). В США исследовательская группа работает над системой обнаружения, которая рекламируется как 1000-кратное улучшение широко используемой техники масс-спектрономии. Новый метод, названный парной ионной ионизацией электрораспылением (PIESI), делает следы стероидов или амфетаминов более заметными для современного оборудования обнаружения путем введения химического агента, который эффективно связывается со следами, вплоть до частей на триллион. Чтобы разработать надежные тесты, исследователи должны знать, что они ищут. Это сложно, потому что разработка новых «дизайнерских» стероидов — непрерывный процесс. Всемирное антидопинговое агентство знает об этой проблеме. В 2003 году они смогли разработать тест для одного из этих дизайнерских стероидов — тетрагидрогестринона (THG), когда им дали шприц, полный препарата. Анаболические стероиды получают из тестостерона. Они обладают целым рядом эффектов, но наиболее широко известны благодаря росту мышц.Источник изображения: Wikimedia Commons. Гормон роста человека Гормон роста человека (HGH; также называемый соматотропином или соматотропным гормоном) — это естественный гормон, вырабатываемый в организме человека. Он способствует физическому развитию, особенно росту костей, в подростковом возрасте. Он стимулирует синтез коллагена, который необходим для укрепления хрящей, костей, сухожилий и связок, а также стимулирует выработку в печени факторов роста. У взрослых гормон роста увеличивает количество красных кровяных телец, улучшает работу сердца и делает доступным больше энергии, стимулируя расщепление жира.Другие эффекты, приписываемые HGH, включают увеличение мышечной массы и силы, а также восстановление тканей (восстановление). Однако, поскольку HGH часто используется в сочетании с другими PED, его прямая роль в этих преимуществах не доказана. Тем не менее, довольно легко понять, почему спортсмены считают, что это улучшит их результаты. Поскольку HGH является белковым гормоном, можно производить большие количества HGH, используя технологию рекомбинантной ДНК. Подобно анаболическим стероидам, HGH играет законную роль в медицине — особенно для людей с дефицитом гормона роста (GHD) или мышечной слабостью из-за ВИЧ — но спортсмены также злоупотребляют им. Примеры использования Английский регбист Терри Ньютон был дисквалифицирован в 2010 году из-за положительного результата теста на гормон роста человека, а болгарская спринтерка Инна Эфтимова была отстранена от соревнований в 2012 году после того, как снова дал положительный результат теста на гормон роста. В Соединенных Штатах Высшая лига бейсбола продолжает вести переговоры о результатах скандала с BALCO, обряда PED с участием гормона роста и других допинговых препаратов, в котором были замешаны многочисленные профессиональные бейсболисты, такие как Барри Бондс и Джейсон Джамби. Риски для здоровья Если верить всей этой шумихе, исходящей в основном от производителей лекарств, гормон роста — это чудо-препарат, который удаляет морщины, обращает вспять процесс старения, восстанавливает жизненные силы и улучшает сон. Тем не менее есть некоторые риски для здоровья. Например, слишком много гормона роста до или во время полового созревания может привести к гигантизму, то есть чрезмерному росту в росте и другим физическим характеристикам. После полового созревания повышенный уровень гормона роста может вызвать акромегалию — заболевание, характеризующееся чрезмерным ростом головы, ступней и рук.Губы, нос, язык, челюсть и лоб увеличиваются в размерах, а пальцы рук и ног расширяются и становятся похожими на лопатки. Органы и пищеварительная система также могут увеличиваться в размерах, что в конечном итоге может вызвать сердечную недостаточность. Больные акромегалией часто умирают в возрасте до 40 лет. Чрезмерное употребление гормона роста у взрослых также может привести к диабету; боль в мышцах, суставах и костях; остеоартроз; сердечные ограничения; гипертония; и аномально обостренные симптомы сердечно-сосудистых заболеваний. Тестирование Тест на гормон роста включает два различных, но дополняющих друг друга подхода: «изоформный подход» и «маркерный подход».Полное описание метода тестирования доступно на сайте ВАДА. Этот тест с двойным подходом был подтвержден Спортивным арбитражным судом как надежный и научно надежный. Молекулярная модель соматотропина (гормона роста). Источник изображения: Wikimedia Commons. Кровяной допинг Кровяной допинг — это использование различных методов и веществ для увеличения массы эритроцитов человека. Более высокий уровень эритроцитов в крови приводит к тому, что к мышцам транспортируется больше кислорода, что приводит к повышению выносливости и работоспособности.Существует три основных типа допинга крови: эритропоэтин (EPO) носители кислорода синтетические переливаний крови. Все методы допинга крови запрещены ВАДА. Чем больше эритроцитов, тем больше кислорода транспортируется к мышцам. Источник изображения: Энни Кавана / Flickr. Эритропоэтин (EPO) Эритропоэтин, более известный как ЭПО, долгое время был препаратом выбора для спортсменов на выносливость.Хотя он используется в самых разных видах спорта, он чаще всего ассоциируется с велоспортом — особенно с опальным бывшим чемпионом Тур де Франс Лансом Армстронгом. Вырабатываемый почками естественным путем, ЭПО также доступен в качестве фармацевтического препарата. ЭПО стимулирует выработку эритроцитов в костном мозге и регулирует концентрацию эритроцитов и гемоглобина в крови. Это полезно для спортсменов, поскольку красные кровяные тельца доставляют кислород клеткам, в том числе мышечным клеткам, что позволяет им работать более эффективно.ЕПВ — это пептид гормон и может быть произведен синтетически с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Путем инъекции ЭПО спортсмены стремятся увеличить концентрацию эритроцитов и, следовательно, повысить аэробную способность. ЭПО может также увеличивать способность организма буферизовать молочную кислоту. Риски для здоровья Если уровни EPO слишком высоки, организм будет производить слишком много красных кровяных телец, которые могут сгущать кровь, что приводит к свертыванию, сердечному приступу и инсульту. Фактически, ЭПО был причастен к гибели многих спортсменов, в основном велосипедистов.Повторные дозы ЭПО могут также стимулировать выработку антител, направленных против ЭПО, что может привести к анемии. Долгосрочные риски для здоровья при постоянном употреблении ЭПО все еще неясны. Примеры использования Тур де Франс 1998 года вызвал споры, когда вся команда Festina была дисквалифицирована после того, как в машине команды было обнаружено несколько сотен доз ЭПО и других допинговых препаратов. С тех пор EPO продолжает быть связанным с этим событием, о чем свидетельствует признание Лэнса Армстронга в 2012 году использования EPO на протяжении его семи побед в турне.Другие виды спорта, связанные с использованием ЭПО, включают бокс (Шейн Мосли, 2003 г.), ходьбу на 50 км (Алекс Швазер, 2012 г.) и легкую атлетику (Рашид Джейкобс, 2008 г.). Тестирование Утвержденный тест на EPO был впервые представлен на Олимпийских играх 2000 года в Сиднее. В тесте использовалась комбинация анализа мочи, который выявит присутствие ЭПО (прямой тест), и анализа крови, который показал бы остаточные «следы» употребления наркотиков ЭПО с течением времени (непрямой тест). Для обнаружения ЭПО используются такие методы, как изоэлектрическое фокусирование, которое представляет собой разделение белков на основе их электрического заряда, и электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия, который представляет собой разделение белков в зависимости от их размера. С 2002 года тесты на ЭПО в США проводились только с использованием мочи, однако в последние годы используются совместные методы тестирования, такие как прямое определение ЭПО в моче и использование непрямых анализов крови как часть Биологического паспорта спортсмена (см. Ниже) , были использованы для определения использования недавно разработанных агентов, стимулирующих эритропоэз. Новая методика тестирования EPO также находится в стадии разработки. Исследователи работают над методом обнаружения, который будет искать эффекты ЭПО в клеточной анатомии организма, а не его присутствие в моче или крови.По сути, новый тест будет искать генетические выражения, подтверждающие использование ЭПО. Если новый тест окажется точным и жизнеспособным, будет практически невозможно использовать EPO без обнаружения. Молекулярная модель эритропоэтина (ЭПО). Источник изображения: Delwarl / Wikimedia Commons. Синтетические носители кислорода Синтетические переносчики кислорода (SOC) — это очищенные белки или химические вещества, обладающие способностью переносить кислород. Они все еще находятся в стадии разработки и не были одобрены для использования за пределами ЮАР и России.SOC были разработаны для использования в кризисных ситуациях, когда переливание крови невозможно или продукты крови недоступны. Доступно несколько различных типов SOC. Два наиболее распространенных типа включают переносчики кислорода на основе гемоглобина (HBOC) и перфторуглероды (PFC). Как и красные кровяные тельца, они доставляют кислород к мышцам, повышая аэробную способность и выносливость. Однако у них также есть некоторые дополнительные преимущества. HBOC не только отлично насыщают кислородом ткани, но и могут повышать уровень железа в сыворотке крови, ферритина и природного ЭПО.Они также могут увеличить выработку CO₂ и ограничить выработку молочной кислоты. ПФУ, благодаря своему размеру, способны проникать в крошечные капилляры тела, обеспечивая очень эффективную локальную доставку кислорода к большим участкам тела, в то время как состав препарата также позволяет ему доставлять кислород к периферическим тканям. SOC все еще находятся в стадии разработки и тестирования и еще не доказали свою безопасность для использования человеком. Однако это не остановило слухи о том, что спортсмены используют их для получения преимущества. Риски для здоровья Риски для здоровья, связанные с использованием SOC, аналогичны рискам, связанным с ЭПО — повышенный риск сердечного приступа, инсульта и тромбоэмболии легочной артерии. HBOC не был признан безопасным для использования человеком. Тестирование Комплексный четырехэтапный тест был доступен для SOC в 2004 году. Первый шаг включает устранение избыточных белков в образцах крови посредством иммунного истощения. Затем проводится капиллярный электрофорез (КЭ) с последующим обнаружением в УФ / видимом диапазоне.Последний шаг — времяпролетный (TOF) или масс-спектрометрический (MS) анализ образца. Переливания крови До появления синтетических допинговых препаратов для крови, таких как ЭПО, переливание крови было обычной практикой среди спортсменов на выносливость. Даже при наличии этих препаратов практика все еще сохраняется. Переливание крови — это эффективный и относительно простой метод, позволяющий спортсменам увеличить количество эритроцитов в крови, улучшая их аэробные способности и выносливость. Переливание крови можно классифицировать как аутологичное, когда спортсмен получает заранее приготовленные дозы его / ее собственной крови, или как аллогенное, когда перелитая кровь поступает от кого-то другого. Спортсмены, решившие использовать этот метод, обычно начинают сдавать кровь за несколько недель до соревнований, накапливая запас крови от 450 до 1800 миллилитров. Плазма возвращается в организм во время отмены, в то время как корпускулярные элементы — в основном красные кровяные тельца (эритроциты) — сохраняются.Затем их можно повторно ввести пациенту непосредственно перед или во время соревнований с высокой выносливостью. Повторно введенная кровь значительно увеличивает количество красных кровяных телец в крови, повышая способность крови доставлять кислород к уставшим мышцам. Примеры использования Переливание крови было обычной практикой до того, как его запретили в 1986 году. Первым известным случаем стал Каарло Маанинка, который перелил две пинты крови до того, как выиграл медали на Олимпийских играх 1980 года. К Олимпиаде 1984 года одна треть велосипедной команды США получила переливание крови, в результате чего было получено девять медалей. В 2007 году Александр Винокуров, гонщик Тур де Франс, дал положительный результат после победы на 13 -м этапе гонки. В его крови были обнаружены две разные популяции клеток крови, что подтвердило использование аллогенных переливаний. Тестирование Изначально было трудно поймать обман при переливании крови, особенно если спортсмены повторно вводили собственную кровь. Появление в 2004 году теста для выявления переливаний аллогенной крови означало, что спортсмены больше не могли использовать кровь донора, однако они все еще могли жульничать, повторно переливая свою собственную.Разработка биологических паспортов спортсмена (см. Ниже) сделала даже этот метод более обнаруживаемым, поскольку паспорта позволяют тестерам видеть косвенные маркеры допинга крови. Риски для здоровья Риски использования переливания крови для увеличения количества красных кровяных телец аналогичны рискам, связанным с использованием ЭПО и SOC: загустение крови приводит к свертыванию, сердечному приступу и инсульту. Другой риск связан с самим процессом. Поскольку переливание включает несколько этапов — забор крови, ее хранение и повторное использование — существует много возможностей для того, чтобы что-то пошло не так.Загрязнение крови или оборудования, инфекция и неправильное введение продуктов крови — все это может легко привести к серьезным проблемам со здоровьем, даже к смерти. Более широко известно, что переливание крови спасает жизни, но спортсмены также используют его для увеличения количества красных кровяных телец. Источник изображения: Эль Альви / Flickr. Бета-блокаторы Бета-блокаторы блокируют действие адреналина. Они работают, чтобы замедлить частоту сердечных сокращений, тем самым уменьшая кровяное давление, беспокойство и мышечный тремор, а также улучшая способность сосредотачиваться.Это делает их особенно полезными для спортсменов, занимающихся видами спорта, требующими твердой руки, такими как стрельба, стрельба из лука, дартс, снукер и даже гольф. Бета-блокаторы запрещены в некоторых видах спорта (дартс, гонки) во время соревнований, но другие (стрельба из лука, стрельба) запрещают их использование в любое время. Доступно более 20 типов бета-блокаторов. Их можно принимать внутрь, в виде инъекций или (при лечении глаукомы) в виде глазных капель. Некоторые распространенные бета-адреноблокаторы включают: пропранолол метопролол атенолол бисопролол эсмолол. Риски для здоровья При использовании по законным медицинским причинам, например, для лечения сердечного заболевания, тревоги при высоком артериальном давлении и под руководством обученного специалиста, бета-блокаторы имеют хорошие показатели безопасности. При использовании без уважительных причин для здоровья побочные эффекты могут включать снижение кровообращения через руки и ноги, головокружение, усталость, сухость во рту и сонливость. Более серьезные (хотя и редкие) побочные эффекты могут включать импотенцию, приступ астмы, потерю памяти или сердечную недостаточность. Примеры использования Громкий случай использования бета-блокатора на элитном уровне произошел в 2008 году, когда олимпийский стрелок Ким Чен Су дал положительный результат на пропранолол и впоследствии был лишен медалей. Тестирование Бета-блокаторы могут быть обнаружены в моче человека с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Многие виды спорта не допускают присутствие бета-блокаторов на любом уровне, несмотря на утверждения спортсмена о том, что они могли быть использованы по законным медицинским причинам. Аппарат для газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Эти машины можно использовать для анализа мочи. Источник изображения: Polimerek / Wikimedia Commons. Диуретики Диуретики способствуют выработке мочи. Хотя в современном спорте поднять руку во время туалетного перерыва может не считаться профессионалом, спортсмены используют диуретики, чтобы помочь сбросить вес (потеря воды при мочеиспускании приводит к общей потере веса тела). Это особенно полезно в видах спорта, где вес имеет решающее значение, таких как бокс, гребля или скачки.Дополнительным преимуществом всех этих перерывов в туалет является то, что другие лекарства, присутствующие в организме, также могут быстрее «вымываться» из организма. Увеличенный объем мочи также способствует разбавлению допинговых агентов и их метаболитов. Все классы диуретиков рассматриваются ВАДА как «маскирующие вещества» и запрещены как на соревнованиях, так и вне их. Диуретики запрещены в спорте с 1988 года. Существует более 20 диуретиков, запрещенных МОК и ВАДА. Некоторые примеры включают: гидрохлоротиазид десмопрессин пробенецид амилорид метолазон. Риски для здоровья При использовании мочегонных средств для лечения законных заболеваний, таких как сердечная недостаточность, высокое кровяное давление, проблемы с почками и печенью, а также глаукома, под наблюдением квалифицированного врача использование мочегонных средств является вполне безопасным. Однако, поскольку диуретики способствуют частому мочеиспусканию, при использовании без медицинского наблюдения они могут привести к обезвоживанию, головокружению, мышечным спазмам и запорам. Другие побочные эффекты включают усталость, жар, кожную сыпь и потерю аппетита.Более серьезные последствия включают нарушение нормального сердечного ритма и электролитные нарушения, которые могут повлиять на функцию почек. Примеры использования Самая успешная легкоатлетка Ямайки Вероника Кэмпбелл-Браун в 2013 году получила положительный результат на запрещенный диуретик. В 2003 году у бывшего австралийского игрока в крикет Шейн Уорн был положительный результат на запрещенный диуретик, и впоследствии он был отстранен от всех форм крикета на 12 месяцев, что привело к он пропустил чемпионат мира ICC 2003 года.Уорн утверждал, что принял таблетку, чтобы «избавиться от двойного подбородка» во время выступлений на телевидении. Тестирование Ранее диуретики обнаруживались в биологических образцах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с детекцией с помощью ультрафиолетовых диодов (UV-DAD). Однако этот метод не был признан достаточно строгим для однозначной идентификации запрещенных веществ. По этой причине международные антидопинговые правила требуют применения масс-спектральной методологии для тестирования образцов. фармацевтических компаний ищут альтернативы стероидам Идет охота за альтернативами анаболическим стероидам, которые наращивают мышечную массу, имитируя действие гормона тестостерона, но чья репутация была запятнана спортивными допинговыми скандалами и побочными эффектами, такими как повреждение печени. Исследование, финансируемое из федерального бюджета, показало, что тестостерон увеличивает силу у пожилых людей. Но в прошлом году исследование было внезапно прекращено, потому что те, кто получал гормон, страдали гораздо больше сердечными проблемами, чем те, кто получал плацебо. Гормон роста человека также вызывает споры из-за побочных эффектов и вопросов о том, может ли он увеличить силу. Такие компании, как GTx и Ligand Pharmaceuticals, пытаются разработать препараты, которые обладают способностью наращивать мышцы тестостероном без его побочных эффектов, таких как рост волос на лице и других мужских черт у женщин. Эти препараты называются селективными модуляторами рецепторов андрогенов, или Сармс. Pfizer, Amgen и Acceleron Pharma по отдельности разрабатывают препараты, блокирующие миостатин — белок, вырабатываемый организмом, который действует как тормоз для формирования мышц. Крупный рогатый скот бельгийской голубой породы, не производящий миостатин, имеет огромные, волнистые мускулы, но в остальном внешне здоров. Несколько лет назад ученые сообщили, что немецкий мальчик, которому не хватало миостатина из-за генетических мутаций, имел ненормальную силу и мышечную массу. Cytokinetics тестирует лекарство от болезни Лу Герига, которое улучшает способность мышц сокращаться, фактически делая их более чувствительными к нервным сигналам. Большинство лекарств до сих пор тестировались только на ранних стадиях клинических испытаний, и было много неудач. Wyeth, теперь часть Pfizer, отказался от ингибитора миостатина, который не помогал в клинических испытаниях мышечной дистрофии. В прошлом месяце компания Amgen отменила испытание своего блокатора миостатина на возрастное снижение мышечной массы. Merck вышла из партнерства по разработке препарата GTx. Но все эти компании заявляют, что не отказываются от своих поисков. Отличия, сходства и что лучше Обзор лекарств и основные отличия | Условия лечения | Эффективность | Страхование и сравнение стоимости | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Предупреждения | FAQ Преднизолон и преднизон — синтетические глюкокортикоиды, используемые при различных заболеваниях, включающих воспалительные и аутоиммунные процессы.Преднизолон — активный метаболит преднизона. Преднизон перерабатывается в печени до преднизолона, который затем может проникать через клеточную мембрану. Попав внутрь клетки, преднизолон имеет высокое сродство к цитоплазматическим рецепторам и, связываясь, подавляет синтез белка. В конечном итоге предполагаемое действие стероида заключается в ингибировании инфильтрации лейкоцитов в месте воспаления, вмешательстве в функцию медиаторов воспалительного ответа и подавлении гуморальных иммунных ответов. Каковы основные различия между преднизолоном и преднизоном? Преднизолон — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое используется при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Это активный метаболит преднизона. Как только он проникает через клеточную мембрану, он подавляет проникновение маркеров воспаления и иммунного ответа. Преднизолон также может называться некоторыми его фирменными препаратами, такими как Prelone, Pediapred, Millipred, Orapred ODT или Pred-Forte. Преднизолон выпускается в виде глазных капель (суспензия и раствор) и раствора для инъекций.Пероральные составы включают растворы и суспензии с концентрацией 5 мг / мл, 10 мг / мл и 15 мг / мл. Преднизолон также доступен в таблетках для перорального приема по 5 мг, а также в таблетках для перорального введения в дозах 10, 15 и 30 мг. Преднизон — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое также используется при различных воспалительных и иммунных заболеваниях. Преднизон является производным кортизона и должен метаболизироваться в печени до его активной формы, преднизолона, чтобы пересечь клеточную мембрану. Преднизон также может называться Deltasone или Rayos. Он доступен в пероральных таблетках по 2,5, 5, 10, 20 и 50 мг. Он также доступен в пероральном растворе. Основные различия между преднизолоном и преднизоном Класс лекарств Синтетический глюкокортикоид / кортикостероид Синтетический глюкокортикоид / кортикостероид Статус бренда / родовой Доступны марочные и универсальные препараты Доступны марочные и универсальные препараты Что такое торговая марка? Prelone, Millipred, Orapred ODT или Pred-Forte Deltasone, Rayos В какой (ых) форме (ах) используется препарат? Капли офтальмологические, раствор для инъекций, раствор и суспензия для перорального применения, таблетки для перорального и перорального введения Таблетка для перорального применения, раствор для перорального применения Какая стандартная дозировка? Общая суточная доза от 40 мг до 60 мг, часто разделенная на 2 приема Начальная доза от 5 мг до 60 мг с титрованием в зависимости от ответа и диагноза Как долго длится стандартное лечение? От трех до десяти дней или дольше в зависимости от диагноза От пяти дней до нескольких недель или дольше в зависимости от диагноза. Кто обычно принимает это лекарство? Младенцы, дети и взрослые Младенцы, дети и взрослые Хотите лучшую цену на преднизолон? Подпишитесь на оповещения о ценах на преднизолон и узнавайте, когда цена изменится! Получить оповещения о ценах Заболевания, которые лечат преднизолоном и преднизоном Преднизолон используется для лечения широкого спектра воспалительных и аутоиммунных заболеваний.К ним относятся ревматические, респираторные, аллергические, эндокринные, коллагеновые, гематологические, желудочно-кишечные и офтальмологические заболевания. Преднизон метаболизируется до преднизолона, поэтому его список предполагаемых лечебных расстройств аналогичен. Эти кортикостероиды доказали свою эффективность при сезонном аллергическом рините, аллергических реакциях и бронхиальной астме, помогая уменьшить воспаление дыхательных путей и облегчить процесс дыхания. Преднизолон и преднизон также эффективны при аллергических краевых язвах роговицы, опоясывающем герпесе и воспалении переднего сегмента глаза.Офтальмологические препараты преднизолона для местного применения могут оказаться особенно полезными при заболеваниях глаз. Следующая таблица, хотя и обширна, не может перечислить все случаи использования этих двух препаратов. Пожалуйста, проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом для получения дополнительной информации о показаниях к применению. Врожденная гиперплазия надпочечников Есть Есть Гнойный тиреоидит Есть Есть Ревматоидный артрит Есть Есть Анкилозирующий спондилит Есть Есть Острый бурсит Есть Есть Синовит остеоартроза Есть Есть Псориатический артрит Есть Есть Системная красная волчанка Есть Есть Тяжелый себорейный дерматит Есть Есть Псориаз тяжелой степени Есть Есть Неврит зрительного нерва Есть Есть Аллергические язвы на краях роговицы Есть Есть Опоясывающий герпес офтальмологический Есть Есть Воспаление переднего сегмента Есть Есть Аллергический конъюнктивит Есть Есть Симптоматический саркоидоз Есть Есть Аспирационный пневмонит Есть Есть Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Есть Есть Язвенный колит Есть Есть Острые обострения рассеянного склероза Есть Есть Преднизолон или преднизон более эффективны? При сравнении эффективности преднизолона и преднизона важно помнить, что преднизолон является предшественником активного метаболита преднизолона.При оценке эффективности любого из препаратов первым и наиболее важным фактором является способность пациента преобразовывать преднизон в его активный метаболит. Преднизон метаболизируется в печени до преднизолона, и скорость и степень превращения зависят от функции печени. Исследователи сравнили конверсию преднизона у пациентов с печеночной недостаточностью с пациентами с нормальной функцией печени. Концентрация преднизолона в плазме значительно варьировала у пациентов с заболеванием печени, при этом у некоторых пациентов не наблюдалось почти никакого превращения препарата.Исследователи пришли к выводу, что конверсия преднизона сильно различается, и поэтому пациенты с заболеваниями печени могут быть не в состоянии надежно преобразовать преднизон в его активный метаболит. Пациенты со здоровой функцией печени ожидают, что преднизолон или преднизон будут эффективны. Преднизолон сопоставим с преднизоном в дозировке мг на мг. Преднизон выпускается в таблетках с более высокими дозами, что упрощает прием более высоких доз.Препараты преднизолона предпочтительнее для пациентов с нарушением функции печени, чтобы не беспокоиться о конверсии преднизона. Хотите лучшую цену на преднизон? Подпишитесь на оповещения о ценах на преднизон и узнавайте, когда цена изменится! Получить оповещения о ценах Охват и сравнение стоимости преднизолона и преднизона Преднизолон — это лекарство, отпускаемое по рецепту, которое обычно покрывается коммерческими планами и планами Medicare. Средняя розничная цена преднизолона 15 мг / 5 мл может превышать 36 долларов за восемь жидких унций.С купоном от SingleCare эта цена снижается до 27,85 доллара. Преднизон — это также лекарство, отпускаемое по рецепту, которое обычно покрывается как планами коммерческого страхования, так и программой Medicare. Средняя розничная цена преднизона составляет около 22 долларов за десять таблеток по 20 мг. Вы можете получить этот рецепт менее чем за 4 доллара с купоном SingleCare. Важно отметить, что при определенных болезненных состояниях кортикостероиды могут не покрываться льготами на лекарства Medicare, но могут покрываться в рамках Medicare Part B.Ваш фармацевт может предоставить дополнительную информацию о покрытии. Обычно покрывается страховкой? Есть Есть Обычно покрывается программой Medicare? Есть Есть Стандартная дозировка 8 унций, 10 мг / мл жидкость Таблетки по 10, 20 мг Стандартная доплата Medicare Зависит от постановки и плана Обычно <10 долларов США, но может отличаться в зависимости от плана Стоимость SingleCare 340–500 долл. США 4–6 долл. США 90 243 Общие побочные эффекты преднизолона vs.преднизон Преднизон метаболизируется в печени до своего активного метаболита преднизолона, поэтому потенциальные побочные эффекты каждого препарата полностью отражают друг друга. Известно, что глюкокортикоиды вызывают дисбаланс жидкости и электролитов, что может привести к задержке натрия и жидкости, высокому кровяному давлению и в некоторых случаях застойной сердечной недостаточности. Увеличение веса — частый побочный эффект кортикостероидов. Продолжительное использование стероидов может замедлить рост детей, и по этой причине их использование должно быть ограничено как можно более коротким периодом для достижения ремиссии симптомов. Глюкокортикоиды могут влиять на реакцию организма на инсулин. Пациентам, которые зависят от инъекционного инсулина или других противодиабетических препаратов, возможно, придется скорректировать свою дозу во время приема стероидов. У диабетиков может наблюдаться повышение уровня сахара в крови даже при очень кратковременном приеме стероидов. У пациентов, не страдающих диабетом, длительно принимающих стероиды, вероятность развития диабета может быть в четыре раза выше. Следующая таблица не является исчерпывающим списком возможных побочных эффектов преднизона и преднизолона.Пожалуйста, проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или врачом для получения полного списка всех побочных эффектов. Побочный эффект Применимо? Частота Применимо? Частота Удержание жидкости Есть Не определено Есть Не определено Гипертония Есть Не определено Есть Не определено Удержание натрия Есть Не определено Есть Не определено Застойная сердечная недостаточность Есть Не определено Есть Не определено Прибавка в весе Есть Не определено Есть Не определено Слабость мышц Есть Не определено Есть Не определено Остеопороз Есть Не определено Есть Не определено Перелом длинных костей Есть Не определено Есть Не определено Язвенная болезнь Есть Не определено Есть Не определено Панкреатит Есть Не определено Есть Не определено Вздутие живота Есть Не определено Есть Не определено Нарушение заживления ран Есть Не определено Есть Не определено Эритема лица Есть Не определено Есть Не определено Повышенное потоотделение Есть Не определено Есть Не определено Головная боль Есть Не определено Есть Не определено Головокружение Есть Не определено Есть Не определено Изменения настроения Есть Не определено Есть Не определено Подавление роста Есть Не определено Есть Не определено Инсулинорезистентность Есть Не определено Есть Не определено Глаукома Есть Не определено Есть Не определено Источник: Преднизолон (DailyMed) Преднизон (DailyMed) Лекарственное взаимодействие преднизолона и преднизона Преднизолон и преднизон являются субстратами фермента цитохрома P450 3A4.Это повышает вероятность лекарственного взаимодействия, поскольку многие другие лекарства также метаболизируются системой P450. Итраконазол и кетоконазол являются распространенными противогрибковыми средствами. Они также являются мощными ингибиторами ферментов CYP 3A4. Следовательно, эти препараты замедляют метаболизм активного препарата, преднизолона. Это приводит к повышению концентрации преднизолона в сыворотке крови. Хотя препараты можно вводить вместе на краткосрочной основе, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет увеличения частоты побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами. Кортикостероиды обычно используются у пациентов, которые также принимают другие иммунодепрессанты. Один агент может влиять на действия другого, но они все равно могут использоваться вместе при надлежащем мониторинге. Например, Prolia (деносумаб), который представляет собой иммунодепрессант и модифицирующий костную ткань агент, используемый при иммунных расстройствах и остеопорозе, может повышать риск тяжелой инфекции у пациентов, принимающих кортикостероиды. Иногда необходимо их одновременное применение, и за пациентами следует внимательно следить на предмет признаков инфекции. Петлевые диуретики помогают управлять жидкостным статусом в организме, фильтруя калий. Однако при назначении с преднизолоном или преднизоном организм может потерять большое количество калия. Это может отрицательно повлиять на сердечную функцию. Пациенты, которые должны принимать их вместе, должны тщательно контролировать свой электролитный статус. Следующая таблица не является списком всех возможных серьезных побочных эффектов. Для получения полного списка проконсультируйтесь с вашим лечащим врачом. Барицитиниб Дабрафениб Эрдафитиниб Ивосидениб Ларотректиниб Тофацитиниб Упадацитиниб Ингибиторы сигнальной трансдукции (ИППП): иммунодепрессанты Есть Есть Деносумаб Натализумаб Ниволумаб Окрелизумаб Сарилумаб Силтуксимаб Иммуноглобулины: иммунодепрессанты Есть Есть Такролимус Ингибитор кальциневрина: иммунодепрессант Есть Есть Циклоспорин Циклический пептид: иммунодепрессант Есть Есть Апрепитант Фосапрепитант Антагонист рецептора NK1: Против тошноты Есть Есть Кетоконазол Итраконазол Азол противогрибковые Есть Есть Десмопрессин Аналог вазопрессина Есть Есть Дилтиазем Блокатор кальциевых каналов Есть Есть Изониазид Рифампицин Противотуберкулезное Есть Есть Фенитоин Противосудорожное Есть Есть Буметанид Фуросемид Торсемид Петлевые диуретики Есть Есть Аспирин Ибупрофен Напроксен Диклофенак Мелоксикам Целекоксиб НПВП Есть Есть Хлорталидон Гидрохлоротиазид Тиазидные диуретики Есть Есть Предупреждения о преднизолоне и преднизоне Хорошо контролируемых исследований кортикостероидов у беременных женщин не проводилось, поэтому их использование во время беременности следует проводить только тогда, когда очевидно, что польза от них превышает любые риски.Младенцы, рожденные от матерей, принимавших кортикостероиды во время беременности, должны наблюдаться на предмет гипоадренализма. Симптомы могут включать низкий аппетит, потерю веса, раздражительность и низкий уровень сахара в крови. Кортикостероиды, особенно в более высоких дозах, подавляют способность организма вырабатывать антитела при вакцинации. Вакцины могут быть неэффективными у пациентов, получающих стероиды. Живые вакцины, такие как оспа, не следует вводить пациентам, проходящим терапию кортикостероидами. Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, подвергаются повышенному риску заражения живыми вакцинами. Кортикостероиды могут маскировать признаки инфекции и замедлять выявление новых инфекций. Длительное употребление преднизолона и преднизона может привести к катаракте и глаукоме. Преднизолон и преднизон могут повлиять на результаты кожных проб или других тестов на аллергию. Для получения наиболее точных результатов стероидную терапию следует прекратить за несколько дней до проведения этих тестов. Стероиды следует вводить только в течение как можно более короткого периода времени для достижения желаемых эффектов.Если по медицинским показаниям необходимо длительное использование стероидов, их следует поддерживать в минимальной эффективной дозе. Часто задаваемые вопросы о преднизолоне и преднизоне Что такое преднизолон? Преднизолон — синтетический глюкокортикоид, используемый для лечения различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Он доступен в виде глазных капель, раствора для инъекций, жидкости для перорального применения, растворимых таблеток и таблеток для перорального применения. Наиболее частая продолжительность лечения составляет от трех до десяти дней пероральной терапии. Что такое преднизон? Преднизон — это глюкокортикоид, который метаболизируется в печени до его активной формы, преднизолона. Он также используется при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Преднизон выпускается в виде таблеток для перорального приема и в виде растворов для перорального применения. При остром применении преднизолон обычно длится пять дней. Преднизолон и преднизон — одно и то же? Преднизолон и преднизон являются синтетическими глюкокортикоидами. Преднизон метаболизируется в печени до активного метаболита преднизолона.Их сравнительная сила в миллиграммах одинакова, но это не одно и то же лекарство. Что лучше: преднизолон или преднизон? Хотя оба препарата эффективны по показаниям, преднизолон может быть предпочтительным лекарством у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с заболеванием печени могут быть не в состоянии надежно преобразовать преднизон в преднизолон. Могу ли я использовать преднизолон или преднизон во время беременности? Преднизолон и преднизон относятся к категории риска беременности C.Это означает, что нет контролируемых исследований на людях, доказывающих, что это лекарство безопасно во время беременности. Эти лекарства следует использовать только в том случае, если польза явно превышает риск. Могу ли я использовать преднизолон или преднизон с алкоголем? Регулярное употребление алкоголя может повлиять на способность организма превращать преднизон в его активную форму. И алкоголь, и глюкокортикоиды могут оказывать негативное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Употребление алкоголя лучше всего минимизировать во время курсов лечения стероидами. Что эквивалентно преднизону? Дозы преднизолона и преднизона эквивалентны в сравнении миллиграммов и миллиграммов. Другими словами, 5 мг преднизолона так же сильны, как 5 мг преднизона. Преднизолон и преднизон в пять раз более эффективны, чем гидрокортизон, но лишь в шесть раз меньше активности дексаметазона. Как долго действует преднизолон при воспалении? Преднизолон при пероральном приеме достигает максимальной концентрации через один-два часа.Хотя пациенты могут сообщать о некотором облегчении симптомов в течение нескольких часов, может пройти два-три дня, прежде чем симптомы значительно исчезнут, в зависимости от состояния и тяжести. Вреден ли преднизон для сердца? Известно, что преднизон вызывает задержку натрия и жидкости, что может усилить нагрузку на сердце. В крайних случаях это может привести к застойной сердечной недостаточности. Благодаря взаимодействию с такими лекарствами, как фуросемид, преднизон может вызывать потерю большого количества калия, вызывая у пациента гипокалиемию.Следует контролировать сердечную функцию, если пациенты находятся на более длительных курсах стероидной терапии. Преднизолон Пероральный: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка Перед приемом преднизолона сообщите своему врачу или фармацевту, если у вас на него аллергия; или преднизону; или если у вас есть другие аллергии. Этот продукт может содержать неактивные ингредиенты, которые могут вызвать аллергические реакции или другие проблемы. Поговорите с вашим фармацевт для получения более подробной информации. Перед использованием этого лекарства расскажите своему врачу или фармацевту о своей истории болезни, особенно о: заболеваниях глаз (например, катаракта, глаукома), проблемах с сердцем (таких как сердечная недостаточность, недавний сердечный приступ), высоком кровяном давлении, заболеваниях печени, почек. болезни, проблемы с щитовидной железой, диабет, проблемы с желудком / кишечником (например, дивертикулит, язва), ломкость костей (остеопороз), текущие / прошлые инфекции (например, туберкулез, положительный результат теста на туберкулез, герпес, грибок), проблемы с кровотечением, сгустки крови, определенные психические состояния / состояния настроения (например, психоз, тревога, депрессия), низкий уровень солей в крови (например, низкий уровень калия или кальция), судороги. Этот препарат может вызвать головокружение. Алкоголь или марихуана (каннабис) могут вызвать у вас головокружение. Не садитесь за руль, не используйте механизмы и не делайте ничего, что требует бдительности, пока вы не научитесь делать это безопасно. Ограничьте употребление алкогольных напитков. Поговорите со своим врачом, если вы употребляете марихуану (каннабис). Это лекарство может вызвать желудочное кровотечение. Ежедневное употребление алкоголя при использовании этого лекарства может увеличить риск желудочного кровотечения. Ограничьте употребление алкогольных напитков. Для получения дополнительной информации проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Перед операцией расскажите своему врачу или стоматологу обо всех продуктах, которые вы используете (включая рецептурные лекарства, лекарства, отпускаемые без рецепта, и растительные продукты). Этот продукт может содержать алкоголь, сахар и / или аспартам. Рекомендуется соблюдать осторожность, если у вас диабет, алкогольная зависимость, заболевание печени, фенилкетонурия (ФКУ) или любое другое состояние, при котором вы должны ограничивать / избегать употребления этих веществ в своем рационе. Спросите своего врача или фармацевта о безопасном использовании этого продукта. Длительный прием кортикостероидов может затруднить реакцию организма на физический стресс.Поэтому перед операцией или неотложной помощью, или если вы серьезно заболели / получили травму, сообщите своему врачу или стоматологу, что вы принимаете это лекарство или принимали это лекарство в течение последних 12 месяцев. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнет необычная / сильная усталость или потеря веса. Если вы собираетесь использовать это лекарство в течение длительного времени, имейте при себе карточку с предупреждением или медицинский браслет, на котором указано, что вы принимаете это лекарство. Это лекарство может маскировать признаки инфекции.Это может повысить вероятность заражения или обострить текущие инфекции. Поэтому хорошо мойте руки, чтобы предотвратить распространение инфекции. Избегайте контактов с людьми, у которых есть инфекции, которые могут передаваться другим людям (например, ветряная оспа, корь, грипп). Проконсультируйтесь с врачом, если вы подверглись инфекции, или для получения более подробной информации. Преднизолон может привести к тому, что вакцины не будут работать. Поэтому не делайте никаких прививок / прививок при использовании этого лекарства без согласия вашего врача.Избегайте контакта с людьми, которые недавно получили живые вакцины (например, вакцину от гриппа, вдыхаемую через нос). Это лекарство может замедлить рост ребенка при длительном применении. Для получения более подробной информации проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом. Регулярно посещайте врача, чтобы проверять рост и рост вашего ребенка. Пожилые люди могут быть более чувствительны к воздействию этого препарата, особенно к потере костной массы / боли, желудочному / кишечному кровотечению и изменениям психики / настроения (например, спутанности сознания). Во время беременности преднизолон следует использовать только в случае крайней необходимости. В редких случаях это может нанести вред нерожденному ребенку. Обсудите риски и преимущества с вашим врачом. Младенцы, рожденные от матерей, которые принимали это лекарство в течение длительного периода времени, могут иметь гормональные проблемы. Немедленно сообщите своему врачу, если вы заметили такие симптомы, как постоянная тошнота / рвота, сильная диарея или слабость у новорожденного. Это лекарство проникает в грудное молоко. Однако маловероятно, что это лекарство нанесет вред грудному ребенку.Перед кормлением грудью проконсультируйтесь с врачом. Клиническая фармакология кортикостероидов | Респираторная помощь Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось физиология Производство эндогенного кортизола надпочечниками контролируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью и происходит в суточном и циркадном ритме каждые 24 часа. Гормон высвобождения кортикотропина высвобождается из гипоталамуса и действует на переднюю долю гипофиза, высвобождая адренокортикотропный гормон, который стимулирует выработку кортизола и высвобождение его надпочечниками. 1 Экзогенно вводимый адренокортикотропный гормон приводит к повышению уровня кортизола в сыворотке крови и является устаревшей терапией, имеющей ограниченное клиническое применение в настоящее время. Концентрации кортизола в плазме обычно самые высокие утром (например, 10-15 мкг / мл в 6: 00-8: 00 утра) и самые низкие ночью во время сна. Циркулирующий кортизол оказывает отрицательную обратную связь на выработку адренокортикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-гормона. 2,3 Нормальная функция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для общего здоровья и благополучия.В условиях отсутствия стресса выработка кортизола у взрослых составляет примерно 20 мг в день. Помимо нормального производства и контроля секреции кортизола, физический или психологический стресс также связан с повышенным уровнем кортизола. Примеры стресса включают инфекцию, серьезную травму и болезни. Имеются клинические данные о том, что суточная выработка может увеличиваться до 150–200 мг во время физического или психического стресса. 1 При серьезном хроническом заболевании, связанном с воспалением, включая сепсис, способность надпочечников вырабатывать кортизол на максимальных уровнях нарушается.Эта ситуация описывается как относительная недостаточность надпочечников, и может потребоваться дополнительный прием гидрокортизона. 4 Надпочечник состоит из 3 функциональных зон. Кортизол является продуктом метаболизма холестерина в пучковой зоне. 1 Первичный минералокортикоид, альдостерон, вырабатывается в клубочковой зоне, тогда как андрогены и половые гормоны, включая прогестерон, эстрогены и тестостерон, вырабатываются в фасцикулярной зоне и ретикулярной зоне.Функционирующая и неповрежденная ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники важна для поддержания здоровья и метаболических функций. Активность минералокортикоидов через альдостерон в первую очередь контролируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, а также концентрацией калия в сыворотке крови. Хотя кортизол и альдостерон контролируют определенные функции, оба агента обладают качествами, влияющими на другие системы, из-за их структурного сходства и потому, что они являются производными холестерина. Глюкокортикоиды Эффекты Как первичный эндогенный глюкокортикоид, кортизол оказывает на человека множество физиологических эффектов.Эти эффекты плейотропны и случайны и влияют почти на все органы и метаболические процессы в организме. Фармакологическое применение кортикостероидов обычно используется для подавления или предотвращения признаков и симптомов аллергических реакций или воспаления или для подавления несоответствующего или нежелательного иммунного ответа. Реже гидрокортизон используется для физиологической замены кортизола, когда присутствует ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники или циркулирующий кортизол недостаточен из-за первичного состояния надпочечников или из-за вторичной недостаточности гипофиза или гипоталамуса, что приводит к дефициту адренокортикотрофов. гормон или кортикотропин-рилизинг-гормон. Действие кортикостероидов на воспаление и иммунную функцию описано ниже. Кроме того, эти агенты влияют на метаболизм углеводов, белков и липидов, что приводит к глюконеогенезу, катаболизму белков и мобилизации жирных кислот, а также к множеству других эффектов. Кортикостероиды также влияют на метаболизм костей и кальция, сердечно-сосудистый гомеостаз, функцию центральной нервной системы и различные эндокринные эффекты. 2 Есть также эффекты на сердечно-сосудистую функцию и баланс жидкости и электролитов, которые связаны как с глюкокортикоидной, так и с минералокортикоидной активностью.При фармакологическом дозировании кортикостероидов эти эффекты значительны и часто нежелательны, что приводит к физиологическим последствиям, которые описаны в разделе о побочных эффектах и ​​побочных эффектах. Хотя кортикостероиды используются в основном из-за их противовоспалительного действия, они также связаны с благотворным действием на β 2 -адренергический рецептор. 5 Кортикостероиды связаны с повышающей регуляцией функции β 2 -адренергических рецепторов, а также действуют, чтобы обратить вспять подавление этих рецепторов, связанных с хронической терапией β 2 -адренергических рецепторов.Вероятные механизмы этого эффекта на β 2 -адренергический рецептор заключаются в увеличении связывания β-рецепторов с G-белками, что увеличивает аденилциклазу, а также в увеличении синтеза новых рецепторов. 5 Механизм действия (противовоспалительное и иммунодепрессивное действие) Кортикостероиды представляют собой важную и спасительную терапию, когда необходимы противовоспалительные или иммунодепрессивные эффекты. Кортикостероиды влияют на многие стадии воспалительного процесса, что увеличивает их полезность.Чтобы оказать эффект, молекула стероида диффундирует через клеточные мембраны и связывается с рецепторами глюкокортикоидов, что вызывает изменение конформации рецептора. 6 Комплекс рецептор-глюкокортикоид способен перемещаться в ядро ​​клетки, где он димеризуется и связывается с элементами ответа глюкокортикоидов (рис. 1). Элементы ответа на глюкокортикоиды связаны с генами, которые либо подавляют, либо стимулируют транскрипцию, что приводит к синтезу рибонуклеиновой кислоты и белка; эти эффекты называются трансрепрессией или трансактивацией соответственно. 7 В конечном итоге эти агенты ингибируют факторы транскрипции, которые контролируют синтез провоспалительных медиаторов, включая макрофаги, эозинофилы, лимфоциты, тучные клетки и дендритные клетки. 6,8,9 Другим важным эффектом является ингибирование фосфолипазы A2, которая отвечает за продукцию множества медиаторов воспаления. 10 Рис. 1. Механизм действия кортикостероидов. GRE = глюкоидные ответные элементы. Кортикостероиды ингибируют гены, ответственные за экспрессию циклооксигеназы-2, индуцибельной синтазы оксида азота и провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа и различные интерлейкины.Напротив, кортикостероиды инициируют повышенную регуляцию липокортина и аннексина А1, белка, который снижает синтез простагландина и лейкотриена, а также ингибирует активность циклооксигеназы-2 и снижает миграцию нейтрофилов к участкам воспаления. Поскольку действие кортикостероидов происходит внутриклеточно, эффекты сохраняются даже при отсутствии обнаружения в плазме. Структура Все стероидные гормоны являются производными холестерина. Общая химическая особенность кортизола и синтетических аналогов, включая системные и местные методы лечения, — это 17-углеродная структура андростана, которая возникает в результате метаболизма холестерина.Есть три 6-углеродных гексановых кольца и одно 5-углеродное пентановое кольцо (рис. 2). 11 Ключевой характеристикой стероидных молекул, ответственных за активность глюкокортикоидов, является наличие гидроксильной группы у углерода 11. Агенты, которые имеют 2 атома углерода в положении 17 пентанового кольца и метильные группы в положениях углерода 18 и 19, называются глюкокортикоиды из-за их активности в метаболизме глюкозы. Другие модификации структуры могут повысить эффективность или снизить активность минералокортикоидов. Рис. 2. Молекула кортикостероида. Два клинически используемых кортикостероидных препарата, кортизон и преднизон, имеют кетонную группу на атоме углерода 11 и требуют активации печени для активации гидроксильных соединений гидрокортизона и преднизолона соответственно. 1 Гидрокортизон — это клиническое название кортизола. Существует множество кортикостероидных агентов, которые были разработаны для местного применения (например, кремы, мази, клизмы, офтальмологические средства, назальные и оральные ингаляции, внутрисуставные инъекции) и являются биологически активными с гидроксильной группой углерода-11. Добавление сложных эфиров к атомам углерода 16 и 17 и гидрофобных групп к атомам углерода 20 и 21 улучшает сродство к рецептору глюкокортикоидов. Для синтетических агентов добавление галогена и двойной связи 1,2 к атомам углерода 6 и 9 приводит к повышению эффективности и устойчивости к метаболизму. В целом структурные модификации приводят к улучшенной специфичности рецептора глюкокортикоидов, большей продолжительности занятости рецептора, повышенной липофильности и пониженной растворимости в воде. 12 Эти характеристики являются желательными фармакологическими свойствами для повышения эффективности и безопасности. Агенты для системной терапии Системная терапия кортикостероидами обычно назначается перорально, внутривенно или внутримышечно. Кратковременное использование может спасти жизнь. Хроническое употребление, даже в низких дозах, связано со значительными неблагоприятными последствиями, поэтому системные кортикостероиды редко, если вообще когда-либо, являются предпочтительным лечением хронических состояний. Однако их использование иногда неизбежно при иммунологических заболеваниях, которые недостаточно контролируются с помощью альтернативных методов лечения. Доступные агенты Клинически значимые системные глюкокортикоиды перечислены в Таблице 1. Следует отметить, что преднизон превращается в печени в преднизолон для активации. Конверсия в печени составляет почти 100%, даже при наличии значительного нарушения функции печени, поэтому эффекты этих двух агентов практически идентичны. Кортизон также превращается в печени в гидрокортизон, и эта активация нарушается у пациентов со значительным нарушением функции печени, что ограничивает использование этой терапии.Кортикостероидные препараты можно классифицировать по характеристикам, которые включают продолжительность подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. 13 Таблица 1. Системные свойства кортикостероидов Фармакодинамика и фармакокинетика Системно используемые кортикостероиды классифицируются в зависимости от активности, минералокортикоидных эффектов и продолжительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эффективность выражается относительно гидрокортизона и используется для определения сравнимых доз.Активность минералокортикоидов также описана относительно гидрокортизона, и структурные модификации молекулы стероида предназначены для повышения эффективности, а также для минимизации минералокортикоидных эффектов, когда эти агенты используются в фармакологических дозах для предотвращения или лечения аллергических, воспалительных или иммунных реакций. Хотя более сильнодействующие агенты проявляют меньше минералокортикоидных эффектов, в обычно используемых дозах побочные эффекты являются общими для всех доступных агентов. Наконец, эти агенты классифицируются как краткосрочные, средние и длительные в зависимости от продолжительности подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.Продолжительность действия плохо коррелирует с продолжительностью эффекта, возможно, из-за внутриклеточного механизма. Поскольку механизм кортикостероидов внутриклеточный, эффекты сохраняются даже после того, как кортикостероиды исчезнут из кровотока. Следовательно, продолжительность действия конкретных кортикостероидов часто зависит от того, как долго сохраняется воздействие на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, тогда как фактическое терапевтическое действие более длительное. Начало действия системных кортикостероидов часто откладывается на 3–8 ч, независимо от пути введения.Это может быть связано с внутриклеточным и ядерным эффектом этих методов лечения. Когда наблюдается противовоспалительный эффект, он часто бывает драматичным. При опасных для жизни состояниях нельзя откладывать острое применение системных кортикостероидов. Применение Системные кортикостероиды используются для физиологической замены глюкокортикоидов и в фармакологических целях для подавления воспаления и реакций иммунной системы, которые нежелательны или неуместны. Фармакологические дозы кортикостероидов превышают нормальные физиологические дозы.Фармакологические дозы системной терапии кортикостероидами могут быть показаны для краткосрочного применения, когда воспалительный или иммунный ответ представляет серьезный и опасный для жизни риск для пациента, в том числе при обострениях астмы или ХОБЛ. При необходимости системные дозы следует вводить на ранней стадии лечения, учитывая отсроченное начало (3–8 ч) для многих состояний. Хотя системные кортикостероиды часто рекомендуются при острых обострениях или обострениях серьезных состояний, они не считаются терапией первой линии для хронического лечения из-за общих и значительных неблагоприятных последствий.Хроническая системная кортикостероидная терапия может потребоваться при заболеваниях, которые не реагируют на терапию первой линии и предпочтительные методы лечения, но требуют тщательного наблюдения за многочисленными побочными эффектами, связанными с постоянным использованием. Когда используется фармакологическая терапия, которая является наиболее распространенным применением системных стероидов, предпочтительны синтетические продукты с повышенной эффективностью и минимальной минералокортикоидной активностью. Физиологическая замена кортизола может потребоваться в случаях подавления или недостаточности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Цель заместительной терапии — имитировать уровни кортизола в крови, присутствующие в нормальных, стрессовых ситуациях, а также во время физиологического или психического стресса, чтобы предотвратить признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. Когда подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси присутствует в результате длительного применения кортикостероидов, для восстановления нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и реакции может потребоваться 12 месяцев после отмены кортикостероидов. Гидрокортизон — средство выбора для физиологической замены.Обычные стратегии дозирования, имитирующие нормальную выработку кортизола, составляют 20 мг каждое утро и 10 мг в 16:00. В периоды стресса могут потребоваться дозы до 300 мг в день для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, включая гипогликемию, гипотензию и сердечно-сосудистый коллапс. Для предотвращения симптомов может потребоваться титрование дозировки и оптимизация хронической терапии. Флюдрокортизон — это синтетическая форма альдостерона, которая может быть добавлена ​​для улучшения общего контроля надпочечниковой недостаточности и обычно используется при нулевой дозе.1 мг в день. Неблагоприятные реакции на лекарства и побочные эффекты Хроническое лечение системными кортикостероидами связано с многочисленными и значительными рисками побочных реакций и токсичности. Эти агенты влияют на все системы органов и метаболические процессы человека. Риск побочных эффектов от терапии кортикостероидами зависит от дозы и продолжительности терапии, а также от конкретного используемого агента. 14 Исторически считалось, что короткие курсы системных кортикостероидов не вызывают значительной длительной токсичности, хотя недавний отчет опровергает это утверждение о безопасности. 15 Хорошо известно, что хроническое введение кортикостероидов, даже в физиологических дозах, может вызывать нежелательные эффекты и токсичность. Наиболее значительным побочным эффектом, связанным с другими токсическими эффектами, является подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Риск и степень подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси зависят от дозы кортикостероидов, продолжительности, времени ежедневного введения, выбранного агента и пути введения.При хронической терапии оправдано лечение местными или местными кортикостероидами, когда это возможно и целесообразно. Это включает лечение дерматологических заболеваний, заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, опорно-двигательного аппарата, глаз, ушей, носа, горла и кишечника. Кратковременное употребление кортикостероидов было связано с нарушением различных нормальных функций, но не имело долгосрочных последствий. Краткосрочные эффекты включают гипергликемию; нарушения артериального давления; отек; желудочно-кишечные кровотечения и более серьезные осложнения; психиатрические проблемы; плохое заживление ран и повышенный риск инфицирования; и электролитные нарушения, включая гипокалиемию и гиперкалиемию. Недавний отчет опровергает концепцию относительной безопасности краткосрочного системного применения кортикостероидов. 15 Ретроспективное когортное исследование с участием> 1 миллиона субъектов показало, что 21% из них были прописаны краткосрочный курс пероральной терапии кортикостероидами в течение последнего года. Обычными причинами использования были аллергия, инфекции верхних дыхательных путей и заболевания позвоночника. В течение 30 дней от начала терапии наблюдался повышенный риск различных неблагоприятных исходов, включая повышенный риск сепсиса (5.3), венозная тромбоэмболия (3.33) и перелом (1.87). 15 Хотя эти данные получены в результате наблюдательного исследования, эти риски вызывают тревогу и требуют дальнейшей оценки и изучения. Нормальная активность глюкокортикоидов играет важную роль в метаболизме и иммунной функции. Долгосрочные последствия фармакологического использования кортикостероидной терапии тяжелы и предсказуемы и включают несколько проблем, связанных с подавлением оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, остеопорозом, иммуносупрессией, мышечной атрофией и изменениями внешнего вида. 2 Объем побочных эффектов и токсичности системной кортикостероидной терапии велик, затрагивая почти все системы органов и метаболические процессы в организме. 14 Многие из побочных эффектов связаны с нарушением нормальной функции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Общие побочные эффекты приведены в таблице 2. Таблица 2. Побочные эффекты кортикостероидов Пациенты, получающие постоянную терапию системными кортикостероидами, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. 14 У взрослых это включает периодический мониторинг метаболических профилей, в том числе липидов и гематологии. Периодически следует проводить обследование минеральной плотности костной ткани и офтальмологическое обследование. У детей и подростков следует контролировать скорость роста с помощью ростометра. 14 Минимизация подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники По возможности следует использовать режимы дозирования кортикостероидов, чтобы минимизировать риск подавления оси гипоталам-гипофиз-надпочечники.Риск связан с суточной дозой кортикостероидов, количеством суточных доз, временем приема, продолжительностью терапии и конкретным используемым агентом (в зависимости от короткой, средней или длительной продолжительности действия). Хотя признано, что некоторые состояния могут иметь хронобиологию, которая предполагает дозирование определенное количество раз в день или в определенное время дня, в целом стратегии дозирования должны разрабатываться так, чтобы минимизировать подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Многократные суточные дозы кортикостероидов для фармакологического воздействия обычно требуются только в острых интенсивных ситуациях. Более высокие суточные дозы кортикостероидов связаны с более высоким риском подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более низкими суточными дозами. Когда используется одна и та же суточная доза, несколько доз имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 10 мг три раза в день имеют больший риск, чем 15 мг два раза в день, что имеет больший риск, чем 30 мг. ежедневно). Ежедневные дозы, которые вводятся не рано утром, имеют более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (например, 20 мг преднизона в полдень или 15:00 имеют более высокий риск, чем дозировка в 8:00).Более длительная терапия представляет более высокий риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси по сравнению с более короткими курсами, а агенты с большей продолжительностью действия (например, связанные с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) имеют более высокий риск по сравнению с препаратами средней продолжительности. или терапии короткого действия. Снижение терапии кортикостероидами Когда кортикостероиды используются систематически в качестве интенсивной терапии или для длительных курсов, рекомендуется постепенное снижение дозы для предотвращения признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности из-за подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.Общие рекомендации относительно необходимости рассмотреть возможность постепенного снижения дозы: (1) преднизон ≥30 мг в день (или эквивалент) в течение не менее 2 недель, (2) любая доза любого системного кортикостероида в течение не менее 1 месяца или (3) при появлении признаков и симптомы подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси уже присутствуют. Некоторые врачи также используют постепенное снижение дозы, чтобы избежать обострения или обострения состояния, которое лечится. Хотя среди сотен воспалительных и иммунных состояний могут быть примеры, при которых используются кортикостероиды, в целом обострение, которое возникает в результате резкого прекращения терапии кортикостероидами (при необходимости), встречается редко. В клинической практике клиницисты используют постепенное снижение дозы чаще, чем ситуации, описанные выше. Вероятно, есть несколько причин для этого решения, включая опасения по поводу подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и его последствий. Как правило, нет необходимости снижать дозу у пациентов, получающих кортикостероиды в течение 5–10 дней, что является одной из наиболее распространенных схем, используемых для лечения острых состояний. К сожалению, постепенное снижение дозы в этих ситуациях может привести к более длительному воздействию кортикостероидов, чем необходимо, и сопутствующим рискам, связанным с продолжением использования. Снижение дозы кортикостероидов, когда это уместно, — это скорее искусство, чем наука, и может потребоваться частая корректировка графика снижения дозы, в зависимости от того, как пациент переносит снижение. Хотя не существует единой правильной стратегии для постепенного снижения дозы, на рассмотрение представлены общие рекомендации, основанные на клиническом опыте. Во-первых, клиническая бригада должна определить, желателен ли график постепенного или медленного снижения дозы. Как правило, более короткое применение кортикостероидов может быть быстро сокращено, тогда как более длительное лечение требует более медленного снижения.Общее наблюдение состоит в том, что продолжительность постепенного снижения дозы должна составлять 33–100% от курса лечения. При использовании в качестве примера преднизона снижение суточных доз> 20 мг может производиться с шагом 10 мг, с корректировкой каждые несколько дней или недель, в зависимости от продолжительности снижения (таблица 3). Когда достигается суточная доза 20 мг в день, пациенту полезно обратиться к врачу для оценки переносимости режима постепенного снижения дозы. На этом этапе снижают суточную дозу в 2 раза.Шаги по 5 или 5 мг по расписанию часто бывают успешными. Если в любой момент во время режима постепенного снижения дозы у пациента появляются признаки надпочечниковой недостаточности, его можно остановить или замедлить до тех пор, пока состояние пациента не станет стабильным. Таблица 3. Примеры снижения Лекарственные взаимодействия Лекарственные взаимодействия с системными кортикостероидами распространены повсеместно и имеют фармакодинамическую и фармакокинетическую основу. Многие из них связаны со сходными профилями нежелательных реакций с сопутствующей терапией, тогда как фармакокинетические взаимодействия часто основаны на взаимодействиях изоферментов цитохрома P450 3A4.Кортикостероиды являются метаболическими субстратами для цитохрома 3A4, поэтому любые агенты, которые ингибируют или индуцируют активность 3A4, будут либо увеличивать, либо уменьшать активность кортикостероидов. 16 Национальный институт здравоохранения и передового опыта Великобритании ведет исчерпывающий список соответствующих взаимодействий. 17 Избранные примеры взаимодействующих агентов и характер взаимодействия приведены в таблице 4. Таблица 4. Возможные лекарственные взаимодействия с системной кортикостероидной терапией Ингаляционные кортикостероиды Ингаляционные кортикостероиды (ICS) являются синтетическими аналогами, созданными из основных молекула стероида.ICS — это галогенированные молекулы, что увеличивает их эффективность. Механизм лечения ICS идентичен системным агентам в том, что молекула должна проникать в ядро ​​клетки и влиять на транскрипцию гена. 18 Первым кортикостероидом, разработанным в качестве терапевтического аэрозоля, был беклометазон дипропионат в 1972 году. 12 Фармакокинетика и фармакодинамика Составы продуктов ICS были сосредоточены на нескольких свойствах, которые улучшают местную активность и снижают системное воздействие. 19 Первоначальные усилия по разработке включали попытки увеличить противовоспалительную активность путем модификации молекулы стероида (рис. 2). 11 Например, дополнительная двойная связь в положении 1, 2 на ядре и добавление 6α фтор, 6α метила или 9 α фторгрупп в молекуле были связаны с повышенной эффективностью. 18 Хотя эти изменения были эффективными, они также усиливали нежелательные минералокортикоидные эффекты, которым противодействовали добавлением различных групп в положении 16, включая α-гидроксил, α-метил или β-метил.Было обнаружено, что добавление сложноэфирных групп также способствует снижению системного воздействия. Отдельные молекулы ICS обладают специфическими и уникальными свойствами, которые влияют на их состав и использование. С точки зрения фармакологии они различаются по физико-химическим свойствам, селективности в отношении рецептора глюкокортикоидов, активности и фармакокинетике. Влияние фармакологических свойств на эффективность и безопасность различных продуктов ICS является предметом серьезных дискуссий в течение последних двух десятилетий. Фактически, для клинициста взаимодействие и сочетание положительных и отрицательных атрибутов конкретных молекул создает проблемы при определении того, предлагает ли отдельный агент значительные преимущества с точки зрения эффективности или безопасности. Агенты ICS эффективны в борьбе с астмой при дозировании один или два раза в день, в зависимости от конкретного агента и тяжести астмы. Прерывистое применение может быть полезным для некоторых пациентов, но не является стандартом медицинской помощи в США. Исторически считалось, что терапия ИКС при астме дает отсроченный эффект. Анализ имеющихся данных о применяемых в настоящее время мощных методах лечения ИКС показывает, что значительный терапевтический эффект проявляется в течение 1-2 недель после начала. 20 Сродство рецептора, липофильность и биодоступность Фармацевтические разработки были сосредоточены на повышении липофильности и снижении пероральной биодоступности продуктов ICS. Усилия также были направлены на улучшение сродства к рецепторам и продление связывания с легочными рецепторами. Усовершенствования в технологии ингаляторов способствовали развитию продуктов ICS, включая вспомогательные устройства, которые могут улучшить доставку в легкие и снизить внелегочное воздействие.Результатом стали новые агенты с улучшенной селективностью рецепторов, эффективностью и направленностью на легкие, со сниженной пероральной биодоступностью и высоким системным клиренсом. По состоянию на 2017 год для ингаляций доступно 8 кортикостероидов (таблица 5). Среди доступных агентов беклометазона дипропионат и циклесонид являются пролекарствами, которые превращаются в свои активные формы эстеразами в легких и других тканях. 12 Таблица 5. Ингаляционные кортикостероидные компоненты и продукты Одной из характеристик ICS, на которую часто обращают внимание, является аффинность связывания рецептора, предполагая, что желательна более высокая аффинность.Рецепторы кортикостероидов в легких подобны рецепторам во всем теле; следовательно, высокое сродство к рецепторам кортикостероидов в легких также будет проявляться у системных рецепторов. В результате высокое сродство к системным рецепторам будет связано с повышенным риском нежелательных системных эффектов. Отличительной особенностью продуктов ICS может быть высокая аффинность связывания рецептора с пониженной системной биодоступностью. 21 Поглощение в легких и поглощение в желудочно-кишечном тракте способствуют системной биодоступности; таким образом, проблема остается сложной, в зависимости от степени абсорбции на 2 участках.В одном более раннем исследовании ICS, доставленный через ингалятор сухого порошка (DPI), приводил к системным концентрациям, связанным с абсорбцией в легких (32%) и желудочно-кишечной абсорбцией (6%). 22 Когда одно и то же лекарство и доза вводились через ингалятор с отмеренной дозой под давлением (pMDI), 15% приписываемой концентрации приходилось на легкие и 11% — на всасывание в желудочно-кишечном тракте. 22 Флутиказона пропионат имеет высокое сродство к рецепторам, но есть данные о системных эффектах, которые вызывают подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники в высоких дозах.Пропионат флутиказона также обладает высокой липофильностью, но не конъюгирован с жирными кислотами, что обеспечивает большее время пребывания на легочном рецепторе. Мометазон проявляет высокое сродство связывания рецептора и связывания с белком; он липофильный и подвергается высокому метаболизму при первом прохождении. Однако на его системные эффекты могут влиять активные метаболиты. Будесонид действительно образует конъюгаты жирных кислот, но из-за более низкой липофильности задержка в легких может быть ниже. 6 Циклесонид — это ICS, который заявляет об активации в легких, высоком легочном отложении и низком системном воздействии.Предполагается, что эта молекула имеет высокое сродство к рецептору глюкокортикоидов, высокую липофильность и конъюгацию жирных кислот, а также высокое связывание с белками и системный клиренс. 6 В сравнительных исследованиях с другими ИКС результаты показали улучшение различных исходов эффективности и безопасности и предпочтений пациентов. 23 Однако циклесонид не пользуется значительным преимуществом на рынке, что позволяет предположить, что его характеристики также более важны с точки зрения маркетинга и их труднее дифференцировать клинически.Кокрановский обзор циклесонида по сравнению с другими видами терапии ИКС не выявил значительных преимуществ этого агента. 24 В целом фармакодинамические и фармакокинетические свойства ICS влияют на эффективность и безопасность; однако, поскольку существует множество характеристик отдельных агентов, которые влияют на эти свойства, общее воздействие иногда остается неясным и часто спорным. 6 Оптимальным ICS будет агент, который проявляет значительные местные и устойчивые эффекты в дыхательных путях и минимальные системные эффекты, основанные на ограниченной биодоступности и быстром системном клиренсе. 25,26 Предпочтительная терапия будет оказывать селективное местное действие с минимальной системной абсорбцией или быстрой инактивацией после абсорбции. 16 Различные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики ICS, которые, как было установлено, играют роль в общем профиле эффективности и безопасности, суммированы в таблице 6. Таблица 6. Характеристики идеального ингаляционного кортикостероида Благодаря многочисленным свойствам и характеристик, которые влияют на действия и безопасность ICS, трудно измерить влияние отдельного свойства, потому что каждое из них может иметь разные эффекты.Например, сродство связывания рецептора доступных агентов ICS варьируется в 10–100 раз, а биодоступность при пероральном введении — в 20 раз. Однако связывание с белками доступных агентов относительно стабильно, в пределах от 71% до 99%, липофильность варьируется в ~ 4 раза, а период полураспада обычно составляет ≤5 часов, за исключением флутиказона пропионата ~ 14 часов. Возможно, из-за сходства или многочисленных различий между агентами ни один агент не имеет значительных преимуществ или создает дополнительные риски в клинической практике.Следует отметить, что ингаляционное устройство, используемое для введения терапевтического агента, также оказывает значительное влияние на местные и системные эффекты, поскольку эти характеристики могут различаться между устройствами. Эффективность Преимуществом ICS является их высокая эффективность, которая позволяет задействовать глюкокортикоидный рецептор при более низкой дозе по сравнению с менее сильнодействующими агентами. Эффективность местных кортикостероидов варьируется в зависимости от конкретного агента, и характеристика относительной эффективности среди доступных методов лечения является сложной и несовершенной.Относительно плоская кривая доза-ответ ICS также затрудняет оценку относительной эффективности доступных агентов. 27 Исторически тест кожного вазоконстриктора использовался для описания относительной эффективности среди местных методов лечения, хотя он имеет многочисленные ограничения при использовании для оценки ингаляционной терапии. 28 Также сообщалось о потенции, основанной на аффинности связывания с рецептором глюкокортикоидов, хотя известно, что многие другие факторы также влияют на эффективность. 29 Совсем недавно концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе использовалась в качестве инструмента для оценки противовоспалительного действия. Хотя фракция выдыхаемого оксида азота является многообещающей для оценки относительной активности, ее чаще всего используют для оценки контроля над астмой. 7 На эффективность отдельного агента влияет множество факторов, включая аффинность связывания с рецептором глюкокортикоидов. Основываясь на этих критериях, одна группа исследователей предполагает, что относительная эффективность доступных агентов (от высокой до низкой): флутиказона фуроат> мометазон> флутиказона пропионат> беклометазон> циклесонид> будесонид> триамцинолон> флунизолид. 9 Однако нет единого мнения относительно относительной эффективности. Другие исследователи предполагают, что ингаляционное устройство, используемое для доставки ICS, также влияет на относительную эффективность. 7 При использовании этого метода относительная эффективность беклометазона (pMDI) = циклесонид (pMDI)> флутиказона пропионат (pMDI)> флутиказона пропионат (DPI)> мометазон (DPI)> флунизолид (pMDI)> будесонид (DPI)> будесонид (DPI)> будесонид. (распылитель). 7 Доза-реакция Доза-реакция на ICS относительно плоская, при этом большая часть эффекта проявляется на нижнем конце диапазона доз. 30 Отсутствие линейной зависимости реакции от дозы было проблемой для ICS. Доза-ответ происходит по логарифмической линейной схеме, так что удвоение дозы часто не приводит к значительным улучшениям в параметре результата. 7 В целом пациенты получают пользу от низких доз, но было трудно оценить дополнительную пользу от увеличения доз. 12 Был больший успех в оценке реакции на дозу между низкими и средними дозами. Фактически, в некоторых клинических испытаниях не удалось установить зависимость доза-ответ, а в других было трудно определить различия в зависимости доза-реакция между агентами. 31 По-видимому, более очевиден риск доза-реакция, связанный с побочными эффектами, включая подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, с резким увеличением, связанным с более высокими дозами. 9 Зависимость доза-ответ дополнительно осложняется тем фактом, что она может различаться в зависимости от оцениваемого параметра, включая спирометрию, контроль симптомов, обострения и различные маркеры воспаления. Один чувствительный показатель, гиперчувствительность бронхов, может быть более чувствительным, чем другие параметры. 32 Терапевтический индекс Терапевтический индекс молекулы описывает взаимосвязь между эффективностью и безопасностью или риск побочных реакций. Терапевтический индекс обычно представляет собой соотношение доз, связанных с этими двумя параметрами, при этом более высокий терапевтический индекс считается желательным. Свойства, связанные с более высоким терапевтическим индексом, включают повышенную эффективность, длительное удерживание в легких, сниженную пероральную биодоступность и высокий системный клиренс. 29 Для продуктов ICS терапевтический индекс варьируется в зависимости от дозы, причем наиболее желательный индекс связан с более низкими дозами. 12 Терапевтический индекс ИКС снижается с увеличением дозы. Однако терапевтический индекс для продуктов ICS благоприятен по сравнению с терапевтическим индексом для системных кортикостероидов, например, преднизона. Согласно одному отчету, ингаляционные агенты с наивысшим терапевтическим индексом включают 2 соли флутиказона, мометазон и циклесонид, с более низкими терапевтическими индексами для беклометазона, триамцинолона и будесонида. 12 Утилизация Утилизация ингаляционной дозы ICS была описана (рис.3). 6 Часть дозы попадает в дыхательные пути, где и откладывается. Лекарства, попадающие в дыхательные пути, в значительной степени ответственны за терапевтический эффект при заболеваниях легких. Часть этой дозы попадет в системный кровоток через абсорбцию, в зависимости от характеристик молекулы. Другая часть вдыхаемой дозы либо откладывается в ротоглотке, либо проглатывается. В зависимости от ингаляционного устройства 40–90% дозы можно депонировать в ротоглотке или проглотить. 9 Часть этой дозы также всасывается в системный кровоток. Абсорбированная часть вдыхаемой дозы (из легких или желудочно-кишечного тракта) проходит через печень, где часть удаляется в результате метаболизма первого прохождения. Остальная доза остается в системном кровотоке до тех пор, пока не будет выведена в результате последующего метаболизма в печени или с помощью других механизмов. Рис. 3. Схема действия ингаляционного кортикостероида. Из ссылки 6, с разрешения. Использование вспомогательных устройств доставки (например, спейсеров и удерживающей камеры) может по-разному влиять на распределение лекарств. Как правило, эти устройства увеличивают долю дозы, попадающую в дыхательные пути, и уменьшают долю дозы, которая откладывается в ротоглотке или проглатывается. Это может повлиять на системную абсорбцию через легочные или внелегочные ткани, что повлияет на общую биодоступность. Такие маневры, как полоскание рта и плевание, уменьшат внелегочное всасывание доз ICS и уменьшат системное воздействие. Неблагоприятные реакции на лекарственные препараты и побочные эффекты Опасения по поводу побочных эффектов терапии ИКС могут быть препятствием для соблюдения режима лечения. Существуют серьезные препятствия на пути к соблюдению режима лечения ICS. 26,28,29 Есть побочные эффекты, связанные с терапией; однако многие опасения, высказываемые пациентами, не соответствуют действительности и отражают мифы о рисках, связанных с этими методами лечения. Наиболее частыми местными эффектами ICS являются кандидоз полости рта и дисфония. 16,31 Посев из горла часто может быть положительным на Candida, , хотя симптомы проявляются у <5% пациентов.Риск развития ротоглоточного кандидоза можно снизить с помощью использования спейсера и / или камеры для выдержки, а также полоскания рта после вдыхания доз. Дисфония зависит от дозы и чаще всего выявляется у пациентов, которым требуется сильное использование голоса, в том числе у певцов или ораторов. Камеры для выдержки и полоскание рта также могут ограничить эту проблему. 31 Соотношение риск / польза для ICS значительно лучше по сравнению с системными кортикостероидами, но риски присутствуют при длительном применении и зависят от дозы. 31 ICS может влиять на функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, метаболизм костей, а также на эндокринную и гематологическую функцию. Также были опасения по поводу связи с катарактой и истончением кожи. Имеются анекдотические сообщения и сообщения о случаях, касающихся этих эффектов, и, похоже, существует зависимость от дозы. Сообщается, что риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси увеличивается при относительных дозах беклометазона ≥800 мкг. 33 Однако результаты исследований противоречивы, и связь с ICS было трудно определить.Ясно, что риск этих побочных реакций и токсичности значительно меньше, чем при системной терапии. Подавление роста у детей и подростков действительно происходит при терапии ICS и зависит от дозы. Эффект временный и не накапливается при продолжительном использовании. Результаты исследований показывают, что у детей, получавших ICS, может наблюдаться кратковременное снижение скорости роста, но совокупный эффект на рост взрослого составляет примерно полдюйма. 9,34,35 Детей и подростков, получающих лечение с помощью ICS, следует периодически контролировать на предмет темпа роста.Влияние ICS на минеральную плотность костной ткани неоднозначно и может зависеть от исследуемой популяции. Нет никаких доказательств эффекта у детей и подростков, 9 , тогда как исследования взрослых дали разные результаты. 7 Опять же, если эффект присутствует, он, по-видимому, зависит от дозы. Хотя ИКС является эффективной терапией для снижения риска обострений (в сочетании с агонистами β 2 длительного действия), их применение также связано с повышенным риском пневмонии. 36 Доказательства повышенного риска инфекций дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ, получавших лечение с помощью ICS, появились несколько лет назад и были подтверждены в различных исследованиях. 37,38 В одном большом когортном исследовании наблюдали> 160 000 субъектов с ХОБЛ в течение> 5 лет и определили относительный риск пневмонии 1,69 при использовании ICS. 37 Риск сохранялся в течение периода использования и постепенно снижался в течение 6 месяцев после прекращения использования. Причина повышенного риска пневмонии неясна, особенно в свете пользы от уменьшения обострений.По-видимому, нет повышенного риска смертности, связанной с пневмонией, у пользователей ИКС. 38 Пациенты с ХОБЛ, получающие терапию ICS, должны находиться под наблюдением на предмет пневмонии. На сегодняшний день сообщалось о повышенном риске респираторных инфекций и пневмонии у пациентов с ХОБЛ. Более недавнее исследование с использованием квазикогортного дизайна пришло к выводу, что пациенты с астмой имели больший риск пневмонии, если они использовали терапию ICS. 39 Общий риск, связанный с текущим использованием ICS, составлял 1.83. Относительный риск зависел от дозы (1,6 для низкой дозы и 1,96 для высокой дозы) и был выше для будесонида и флутиказона по сравнению с другими агентами (2,67 и 1,93 соответственно). Дизайн исследования имеет ряд ограничений, но это открытие требует дальнейшего изучения. Наркотиков взаимодействий Как уже отмечалось, потенциал лекарственного взаимодействия с системной терапией кортикостероидами является значительным. Точно так же существует риск лекарственного взаимодействия с ИКС и другими методами лечения. Большинство взаимодействий ICS связаны с фармакокинетическими взаимодействиями, которые включают метаболизм.Метаболизм ICS происходит посредством биотрансформации цитохрома P450 3A4 CYP3A4. 19 Путь 3A4 индуцируется кортикостероидами и представляет собой источник лекарственных взаимодействий. 16 Сообщалось о наиболее значительных взаимодействиях с сильными ингибиторами CPY3A4, такими как ритонавир, кетоконазол и итраконазол; однако могут возникнуть проблемы и с другими методами лечения (Таблица 7). Когда эти агенты используются с терапией ИКС, пациенты подвергаются риску клинического подавления надпочечников и синдрома Кушинга. No related posts. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт