Жизнь мужчины в модельном бизнесе —

Мужской модельный бизнес отличается от женского тем, что в нем меньше специализаций. Но, как показывает практика, мужчинам в модельном бизнесе живется не хуже, чем женщинам. Многие профессионалы говорят, что мужчинам даже проще построить карьеру модели, чем девушкам. Во-первых, моделей мужчин не так уж много, а во-вторых, потерять работу после 40-ка практически приравниваются к нулю. Если ты решил связать свою жизнь с модельным бизнесом, тебе необходимо знать тонкости профессии. Об этих тонкостях как раз-таки пойдет речь в данной статье.

Параметры для мужчин-моделей

Возраст моделей мужчин может колебаться от 18 до 70 лет, чего нельзя сказать о женщинах. Как правило, женщины-модели заканчивают свою карьеру после 27 лет. Некоторые умудряются продержатся до 40-ка, но это скорее исключение из правил, чем закономерность. Мужчины же и в 50 лет востребованы в модельном бизнесе.

Мужчин в модельный бизнес берут с ростом не ниже 180 см. Но профессионалы отмечают, что некоторые агентства приветствуют в свои ряды мужчин, чей рост ниже стандарта. Модель-мужчина должен носить 42-44 размер одежды. В этом критерии исключения не делает никто. Объем талии должен составлять 78 или 80 см.

Мужчины-модели должны быть в хорошей физической форме, но не перекаченными. На мужчинах одежда, которую они представляют, должна смотреться хорошо. Модели, которые позируют обнаженными тоже не должны иметь слишком рельефные мышцы, за исключением рекламирования спортивных тренажеров, одежды и фитнес-клубов.

Обязательный атрибут каждой модели – это портфолио. Если ты решил сделать карьеру модели, найди хорошего фотографа и отправляйся на съемку. На фотографе лучше не экономить, если ты хочешь получить качественные и красивые снимки. Фотографии должны быть разноплановыми: несколько фото в полный рост в нижнем белье, в деловом костюме, в одежде casual. Можно сделать несколько портретных фотографий, в каком-нибудь образе и на природе. Так агентство сможет оценить степень твоей работы и включенность в работу.

Тонкости контрактов

Мужчины-модели стремятся получить престижный контракт, хотя менее высокооплачиваемую. Большинство мужчин предпочитают сниматься для журналов мод или рекламных компаниях. За съемку на обложку журнала, мужчины, обычно, получают около 150-200 долларов. За день съемок для печатной рекламы можно получить от 3000 до 5000 долларов.

Крупные контракты с модными домами – это удел женщин-моделей. Особенно это касается тех компаний, которые производят косметику и парфюмерию. Это вызвано экономическими соображениями. Мужчины все равно проводят в магазинах меньше времени, чем женщины, поэтому производители не тратят много денег на рекламу продукции для мужчин. Если ты заметил, то в журналах, билбордах и рекламах больше женской рекламы, чем мужской.

Когда ты начнешь работать в модельном бизнесе, убедись, что твои отношения с работодателем оформлены письменно. Договоры должны быть заключены, а контракты подписаны. Это убережет тебя от сотрудничества с мошенниками. Лучше, чтобы на подписании договора присутствовал юрист. Он все проверит и обезопасит сделку.

Как найти агента мужчине-модели?

Найти себе агента – это уже половина выполненной работы. Именно он будет искать тебе работу, договариваться с компаниями и агентствами для съемок. Твоей работой будет только сниматься и отстегивать своему агенту процент.

Чтобы найти агента можно воспользоваться всемирной паутиной (Интернетом) или услугами профессиональных модельных агентств. Будь готов всегда быть в режиме онлайн и продемонстрировать свое портфолио и обсудить тонкости работы.

Если тебе долгое время не удается найти агента, поговори с другими мужчинами-моделями, поинтересуйся – как и где они нашли себе агента.

Параметры и модельная внешность для модели мужчины

Работа моделями привлекает мужчин не меньше, чем женщин. Но, чтобы дефилирование по подиуму и участие в фотосессиях стали профессией, необходимо иметь параметры мужчины модели, принятые в мире моды. В основные стандарты мужской модельной красоты включены возраст, рост, размер вещей. И если конкретный претендент форматом подходит на амплуа манекенщика, он может отправляться в агентство на кастинг.

Возраст как параметр мужчины модели

Известно, что у женщин манекенщиц недолгий срок пребывания в модельном бизнесе. Многие из них заканчивают работу с исполнением 25-ти лет. Возрастные же параметры мужчины модели дают возможность и в 45-50 лет дефилировать и сниматься. Или быть, как француз Филипп Дюма, которому уже 60, и оставаться востребованным в фэшн-индустрии.

Парней, чей возраст 15-25, профессионалы относят к категории молодых людей. Мужчин 25-ти – 35-ти лет специалисты считают взрослыми моделями. Зрелые красавцы те, кто превысил возрастной ценз, требуемый в модельной индустрии.

Параметры для модели мужчины: рост

Образцовый манекенщик в понимании фэшн агентств наделен ростом не меньше 180 и не выше 190 сантиметров. Но эти параметры для модели мужчины оптимальными считаются в 185-188 сантиметров.

Объясняется подобное тем, что экземпляры одежды шьются дизайнерами до последующей ее демонстрации моделью на подиуме, во время обязательной фотосессии либо на рекламном фотоснимке. И модельерам зачастую требуется изготовить один вариант наряда с учетом того, что все манекенщики в действительности одного роста, а также размера.

Модельная внешность мужчины: параметры размера и телосложения

Модельная внешность мужчины параметры размеров одежды требует S-M (по-русски 46-48). В редких случаях fashion индустрии могут понадобиться манекенщики с размерами вещей 48-50. Именно при таких габаритах одежда на парне модели сидит безукоризненно, выгодно выделяя достоинство демонстрируемого изделия.

Телосложением мужчина манекенщик должен обладать не слишком мускулистым. «Перекачанные» остались в прошлом. А вот вес каждой потенциальной модели должен находиться в пределах 63-75 килограммов, при этом учитывается индекс массы. Объем талии у претендующего на звание «модель» должна укладываться в 78 либо 80 сантиметров.

Субтильного либо, напротив, богатырского вида парни не смотрятся на подиуме и на фото. Также на теле исключен чрезмерный волосяной покров на груди и на руках. От него нетрудно избавиться косметической эпиляцией.

На этом фоне особая значительность отводится лицу мужчины модели. Но востребованным в fashion бизнесе признается отнюдь не классическое обличье. Хорошо, если претендент наделен природой необычными чертами лица, на котором выдаются скулы, оригинальные брови, выделяется своеобразный взгляд и т. д.

Параметры для модели мужчины: исключения

Как и в любом деле, так и в модной индустрии возможны отклонения от требуемых стандартов. Но только если параметры для модели мужчины в большинстве своем все-таки не отличаются от предписанных:

1. Рост ниже 180 сантиметров компенсируется наличием у парня пропорционального телосложения. Например, такого, каким обладает Род Ходжей – он ведь вырос только до 177 сантиметров.
2. Слишком рельефные мышцы понадобятся тем, кто участвует в рекламировании спортивной одежды.

Есть немало возможностей в fashion бизнесе для мужчин с различными параметрами, внешностью и типажом. Выбрав правильное модельное агентство, нетрудно сделать карьеру манекенщика.

Авторские права на статью принадлежат 101da.ru. Копирование материала запрещено!

Мужчины-модели: параметры красоты — Arbooz

 Как должна выглядеть красотка-модель, какие параметры считаются стандартом в мире моды, знает практически каждый. Каким же должен быть успешный мужчина-модель?

Параметры мужчины-модели

Идеал мужской красоты в представлении модельных агентств должен быть ростом не менее 180 сантиметров. Оптимальный считается рост в 185 сантиметров. Пройти кастинг вряд ли удастся красавцам выше 190 сантиметров – так как это считается уже максимальным пределом.

Что касается веса, то модели-худышки в мужском модельном бизнесе никого не интересуют. 80 килограмм – норма для мужчины модели.

Телосложение обязательно должно быть атлетическим, но при этом без необъятных груд мускулатуры. Безусловно, так называемые «качки» находят себе работу в модельном бизнесе. Однако, спрос на них ограничен, так как сфера применения их «таланта» значительно уже – фитнес-модели, реклама спортивного питания и тому подобное. При этом уровень оплаты чересчур накаченной красоты, как правило, значительно ниже, недели у стандартных мужчин-моделей.

Выбирают по параметрам

Для попадания в формат востребованных среди модельных агентств моделей, мужчина должен носить одежду 46-48 размеров. Причины просты – именно такие параметры наилучшим образом раскрывают все достоинства и красоту творений модельеров.

Классическая красота в прошлом

Что касается внешних данных, то в последние годы наблюдается тенденция отказа от моделей с классической красотой. Лицо мужчины-модели должно быть не просто мужественным, с красивыми и точными чертами лица. Модельные агентства все больше интересуют модели с интересными, нестандартными лицами.

Алекс Лундквист – самая романтическая модель

Завоевать признание под силу и мужчинам-моделям, не подпадающим под стандартные модельные параметры. Но для этого нужно обладать незаурядной харизмой и особым умением подать себя.

Четкие черты лица – ваш путь в модельный бизнесGui Fredizzi – сексуальная модель. Он отличается своим неповторимым взглядом

Главная страница » Интересно о Мире » Мужчины-модели: параметры красоты

Красивые парни: фото 10 новых моделей модного сезона 2018

В этом сезоне к мужским показам было приковано самое пристальное внимание: сразу несколько дизайнеров показали дебютные коллекции для крупнейших fashion-домов. Но не менее интересно было следить и за теми, кто выходил на подиумы. Мы попросили двух топовых кастинг-директоров современности: Эшли Брокау (работает с Prada, Louis Vuitton, JW Anderson и другими) и Шелли Деркан (в числе ее клиентов — Loewe, Salvatore Ferragamo и Issey Miyake) — рассказать, за кем из парней-моделей стоит следить и кого из них ждет перспективная карьера в индустрии.

Ислам Дулатов

Возраст: 19 лет Где родился: Чеченская Республика, Россия Рост: 189 см Агентство: New Madison

В 2007 году семья Дулатова в статусе беженцев перебралась из Чечни в Германию — сейчас парень живет в Дюссельдорфе, а модельный скаут нашел его через Instagram. Отличному телосложению Ислам обязан ежедневным тренировкам — он полупрофессиональный боец в смешанных единоборствах. Первый сезон показов сразу стал для него крайне успешным —Versace забукировали Дулатова для своего показа на условиях эксклюзива.

Мустафа Давуд

Возраст: 21 год
Где родился: Индия
Рост: 187 см
Агентство: Elite

Давуд родом из города Хайдарабад — в 2017 году он представлял Индию на конкурсе Elite Model Look и вышел в международный финал. За этим последовало логичное развитие событий: парижское и миланское подразделения Elite взяли его под свое крыло.

Сезон осень-зима 2018 был для Давуда дебютным: он участвовал в показах Angel Chen и Antonio Marras. В этом июне ставки выросли: парня можно было заметить на шоу Prada, Stella McCartney и Valentino.

Ромейн Диксон

Возраст: 19 лет

Где родился: Ямайка Рост: 190 см
Агентство: MP Management Paris

Как и большинство самых «горячих» моделей сезона, Диксона «схантили» через социальные сети: букеры карибского модельного агентства Saint International нашли его через Facebook. Ему повезло — уже в первом для себя сезоне он принял участие в показе Valentino. Действительно, зачем мелочиться?

Тае Мин Парк

Возраст: 22 года
Где родился: Южная Корея

Рост: 187 см Агентство: Bananas

Парк всю жизнь мечтал заниматься моделингом, и среди его личных примеров для подражания — модели Кол Мор и Ли Су Хек и дизайнер Эди Слиман. Агентству, в котором сейчас работает Парк, его посоветовала дизайнер мужского бренда Wooyoungmi Кэти Чанг. В этом сезоне парень на эксклюзиве участвовал в показе Prada.

Том Хьюз

Возраст: 18 лет
Где родился: Великобритания

Рост: 187 см
Агентство: IMG

Хьюз заслуживает уважения не только за свои успехи в модельной карьере, но и за то, с какой отзывчивостью он помогает другим. У него редкое заболевание — гемофилия А, и Хьюз регулярно встречается с молодыми ребятами, страдающими тем же недугом, чтобы поддержать их и рассказать об особенностях лечения. Несмотря на то что при гемофилии не рекомендуется заниматься спортом, Хьюз — активный футболист-любитель. Его тоже нашли через социальные сети благодаря хэштегу агентства IMG #WLYG (We Love Your Genes).

Дэниел Морел

Возраст: 19 лет
Где родился: Доминиканская Республика
Рост: 188 см
Агентство: Next

Морел родом с полуострова Самана, известного одними из самых красивых пляжей во всей Доминиканской Республике. Когда он был ребенком, родители хотели вырастить из него профессионального баскетболиста. Но, как говорится, что-то пошло не так, и теперь Морел посвящает свое время моделингу. Первым показом в его жизни стал Versace весна-лето 2019, за которым последовали шоу Prada, Fendi и Valentino.

Мэтью Питерсен

Возраст: 19 лет
Где родился: Южная Африка
Рост: 187 см
Агентство: Claw

Питерсена нашли через Instagram, и уже в этом сезоне он дебютировал не где-нибудь, а на показе Prada. Среди других шоу в портфолио модели — Off-White, Acne, Raf Simons и Loewe. Кстати, еще у Питерсена есть собственный онлайн-журнал a3sth4tic.

Кристерс Круминс

Возраст: 21 год
Где родился: Латвия
Рост: 188 см
Агентство: The Bro Models

Иногда секрет успеха в том, чтобы оказаться в нужное время в нужном месте, и пример Круминса в этом смысле показательный. Модельное агентство нашло его благодаря отметке на фото друга Кристерса в Instagram. В этом сезоне он прошелся по подиуму на показах Valentino, Raf Simons и Louis Vuitton, а свободное от моделинга время Круминс работает автомехаником и проводит время со своим трехлетним сыном.

Тео Форд

Возраст: 21 год
Где родился: США
Рост: 189 см
Агентство: IMG

Форд не только модель, но и предприниматель — он один из основателей сервиса по доставке кофе в Новом Орлеане Speedie Bean. Что касается достижений в fashion-индустрии, на сегодняшний день Форд может похвастаться определенными успехами: он открывал показ Craig Green во Флоренции и наравне с Наоми Кэмпбелл участвовал в шоу Dolce & Gabbana.

Майклс Михельсонс

Возраст: 20 лет
Где родился: Латвия
Рост: 187 см
Агентство: The Bro Models

Михельсонс — сын профессионального волейболиста, но сам буквально помешан на баскетболе и во время Недели моды даже организовывал дружеские матчи с другими моделями. Букер случайно увидел его на одном из фестивалей в Риге, а уже несколько месяцев спустя Михельсон вышел на подиум на миланском показе Prada.

Подпишитесь и станьте на шаг ближе к профессионалам мира моды.

Фото: архивы прес-служб

Работа моделью для юношей, парней и мужчин :: Вакансии модельного агентства BRIO

В нашей стране желающих стать моделью среди мужчин несколько меньше, чем среди девушек. Однако, несмотря на данный факт, претендентов на вакансию модели всегда хватает, и модельные агентства никогда не страдали из-за отсутствия желающих. Но практически любого юношу, который решился посетить агентство с целью попробовать себя в качестве модели, ждёт неприятный сюрприз. Недостаточно иметь красивое лицо или накачанный торс. У работников индустрии моды существуют свои каноны внешности модели. И у мужчин они не менее строгие, чем у женщин.

Параметры модели мужчины

Чтобы стать тем идеалом мужской красоты для модельного агентства, необходимо обладать определёнными внешними качествами. В первую очередь это касается роста и размера одежды. Рост должен быть в пределах 180-190 сантиметров, а вес быть не более 80 килограмм. Но, стоит знать каждому: модель не может быть горой мускулатуры. Нет, может конечно, но такое тело будет иметь спрос в узких кругах модельного бизнеса в качестве фитнес-модели. Это значит, что, во-первых, у модели очень небольшой шанс найти своего благодарного клиента, а во-вторых, оплата на такой работе может быть в разы скромнее, чем у более стандартных моделей. Поэтому, чтобы не терять время зря, оценивайте свою внешность правильно. Размер одежды, который подходит парню-модели это – S-M (то есть 46-48).

Данные требования – не просто фантазии дизайнеров. Именно при таких параметрах одежда на молодом человеке сидит идеально, выгодно подчеркивая достоинство одежды. Как и в случае с женской модой, дизайнеры не шьют свои наряды под моделей. Всё происходит наоборот. То есть кутюрье разрабатывает свою коллекцию на стандартный рост и размер моделей. Он может быть уверен, что его наряды будут впору всем без исключения моделям, которые будут демонстрировать её.

Есть ли исключения во внешности моделей – парней?

Такие жёсткие рамки для мужчин относительно их роста и размера одежды продиктованы модой, предпочтениями целевой аудитории индустрии моды. Хотя в любом правиле есть исключения: успешная модель более низкого роста или плотной комплекции. Однако чтобы стать таким исключением, нужно иметь что-то большее, чем рост или вес. «Изюминка», харизма, прекрасная фотогеничность, особенные черты лица и идеальная пропорциональность тела способны сделать из нестандартной модели звезду. Но не стоит полагаться на удачу – ведь чудеса случаются редко, а разочарования от несбывшейся мечты очень горьки.

Если ваши параметры не соответствуют в полной мере канонам модельных агентств, но вы не оставляете мечту стать моделью, стоит все таки попробовать. Ведь периодически для съёмок рекламы или обложки журнала требуются модели с определёнными внешними данными. В таком случае ищут модель, которая будет отвечать этим требованиям. И ею можете стать именно вы. В мире моды невозможно предугадать развитие карьеры модели, ведь во многом успех определяется и упорным трудом, и волею случая.

Что нужно знать юноше, чтоб стать моделью

Для работы моделью нужно обладать не только определёнными внешними данными, но и иметь определённый багаж знаний. Во-первых, это знание иностранного языка, в частности – английского. Во-вторых, это всестороннее развитие, начитанность, образование, грамотная речь. Также приветствуется коммуникабельность, сдержанность поведения, приветливость и дружелюбие, отсутствие вредных привычек. Парень, впервые попавший в модельное агентство, должен вести себя в меру раскованно, благоразумно и максимально профессионально. Обращаясь в модельное агентство, не бойтесь получить отказ – ведь это шанс занять выгодную вакансию и получить возможность стать известной высокооплачиваемой моделью.

Требования к мужчинам моделям — главное обладать фактурой и харизмой

Индустрия моды сегодня на пике своего развития. И ходьба по подиуму, фото, видео позирование давно стали не только женским делом. Модельный бизнес открыт для мужчин. Сохраняются определенные предрассудки к такой профессии на территории стран СНГ, но с каждым годом они становятся слабее. В модельных агентствах все больше парней, что свидетельствует о повышении престижа и уважения к такой работе. Эксперты утверждают, что им значительно проще добиться успеха, а гонорары часто превышают женские в разы.

Основные требования, чтобы стать успешным в модельном бизнесе

Запросы к мужчинам моделям ниже, что позволяет быть востребованным, даже не обладая классической для этой профессии внешностью. Главное, обладать фактурой и харизмой. На территории стран Европы несколько последних лет популярен типаж с пухлыми губами и большими глазами, но в России предпочтение отдают более грубым чертам лица, часто с небольшой щетиной.

• Возрастных ограничений практически не существует. Если девушка к 27 годам часто становится уже невостребованной, то парни с подросткового возраста и до 50 лет имеют шанс стать профессиональной моделью.
• Привлекательная подтянутая фигура, но без сильно развитой мускулатуры 42-44 размера одежды, — обязательное условие.
• Требования к росту — от 180 до 190 см, но если есть незначительные отклонения от установленной нормы, это не является для мужчин критичным. И сегодня в топовых агентствах работают профессиональные модели ниже или выше этих параметров.
• Не часто встретишь в модельном бизнесе парней с густой растительностью на теле, поэтому будьте готовы сделать его гладким и избавиться от нежелательных волос.
• Чтобы карьера модели была успешной, женщинам и мужчинам следует помнить об основных правилах бизнеса: пунктуальности, профессионализме, доброжелательности, готовности к работе и активности.

Портфолио — обязательное условие. Мужчины модели — не исключение. Поэтому, при поиске агента или модельного агентства обязательно нужно подготовить качественный материал: несколько фото в полный рост, в деловом стиле, а также casual, в нижнем белье.

Для многих молодых парней — это хобби и возможность дополнительного заработка, но некоторые посвящают этому свою жизнь и становятся известными. Сегодня в мировом топе наряду с Шоном о Праем, Тайсоном Баллоу и Саймоном Нессманом востребован россиянин по происхождению Артур Кульков. Его гонорары превышают заработок известной универсальной модели Данила Полякова. Индустрия моды ждет новых лиц, и все чаще — мужских.

Основные параметры моделей — Podium.IM

Модельный мир делится на мужской и женский. Каждый из них имеет особые правила приема и отбора, и в каждый мир ежедневно приходят тысячи новых людей. Но через что им приходится пройти, чтобы попасть в  этот мир?

Что надо сделать, чтобы стать моделью?

Для девушек

В первую очередь, стоит правильно оценить свои шансы и возможности. Женские кастинги могут быть очень жестокими в плане агрессивной реакции конкуренток. Вам могут испортить одежду, обувь, сбить прическу или даже выстричь волосы. И все это из-за того, что девушки увидят нового конкурента. Поэтому, приходя на кастинг, надо быть готовой ко всему, и лучше держаться отдельно от всех.

На кастингах очень много внимания уделяют модельной походке, ее можно отработать и дома, главное приходить на кастинг уже подготовленной.

А вот если девушка красивая, но не фотогеничная, или у нее отсутствует харизма и обаяние, то не стоит даже пытать свои шансы в мире моды, это пустая трата времени, сил и денег.

 Существует ряд обязательных требований, на которые представители модельных агентств обращают внимание больше всего:

1. Рост. Конечно, в разные области модельного бизнеса требуются девушки разного роста, но все же большая часть модельных агентств, которые набирают девушек для показов, отдают предпочтение девушкам среднего модельного роста — 172-183 см. Но если девушка харизматична и хорошо сложена, она может стать моделью и при росте 165 см.
2. Возраст. Существует система модельного бизнеса, при которой модель становится популярной. Прийдя в модельный бизнес в 14-15 лет, спустя 2-3 года девушка начинает получать выгодные заказы и принимать участие в крупных показах. И уже спустя 8-10 лет, к 25-27 годам, потихоньку уходит из модельного мира. Поэтому модельные агентства не связываются с девушками старше 23 лет, это бесперспективно.
3. Параметры. Есть общеизвестные модельные параметры 90-60-90, но это относительный показатель или по современным меркам — максимальный. Но если вы на 1-2 см больше, это не страшно.
4. Необычное лицо. Существует несколько типов модельных лиц, которые востребованны в мире моды – детское, анорексичное и имеющее нестандартные черты.

Как стать моделью мужчине

Мужчинам-моделям немного легче. Их рабочий возраст значительно длиннее, они могут начать карьеру и в 30, а при хорошей фигуре и внешнем виде работать до 50. При этом зачастую мужчин приглашают в модельный мир из клубов или просто с улицы, так как у них может быть интересный типаж, красивая фигура или походка.

Но как и у женщин, модели мужчины имеют свои требования:

1. Рост.  Мужским модельным ростом считается от 183-188. На более высоких мужчин проблематично подбирать одежду для показов.
2. Необычные черты лица так же очень востребованы и в мужской моде.
3. Худощавость. Но при этом желательно, чтобы мужчина имел не сильно развитую мускулатуру, и его тело смотрелось мужественно.
4. Размер одежды. Самые востребованные модели имеют размер 46-48, реже 48-50. А вот мужчины с большими размерами не востребованы в модельном мире. 

Требования к мужской модели

Как и в обычном моделировании, требования к мужской модели являются окончательными. Мужское моделирование стало соответствовать тому же признанию и статусу, что и женское моделирование. С 80-х годов все больше мужчин становятся нарицательными благодаря своей красивой внешности — Дэвид Ганди, Тайсон Бекфорд и Шон О’При проложили путь для мужчин, которые стали такими же успешными и известными, как женщины на подиуме.

Есть ли у вас отраслевые требования, чтобы быть моделью-мужчиной? Узнайте, есть ли у вас то, что нужно, с помощью нашего подробного руководства.

Какого роста должна быть модель-мужчина?

Моделирование высокой моды требует строгих правил; мужские модели обычно должны быть от 5 футов 11 дюймов до 6 футов 3 дюймов в высоту, их талия должна быть от 29 до 32 дюймов, а грудь — от 39 до 40 дюймов. Эти цифры могут незначительно отличаться в зависимости от агентства, но скауты всегда будут искать подтянутых и стройных телосложений.

Ожидается, что коммерческие модели будут иметь высоту 5-11 дюймов или выше, но ниша не такая строгая, как высокая мода.

Важно помнить, что границы постоянно меняются, поэтому не откладывайте, если вы не соответствуете строгим «правилам» — индивидуальность и уникальный внешний вид будут иметь большее значение.Фитнес / реальные модели очень часто выбираются из-за их характеристик, а не роста.

Если вас беспокоит ваш рост, свяжитесь с нами, и мы посоветуем вам области моделирования, которые вам больше всего подходят.

Различные типы моделирования

Мужские модели могут работать как:

• Модели высокой моды . Это модели, которые представляют дизайнерские бренды и чаще всего ассоциируются с подиумом.
• Коммерческие / рекламные модели . Эти модели используются для продажи продукта или услуги. Бренды High Street подпадают под коммерческую прикрытие.
• Каталог моделей . Это модели, которые носят брендовую / уличную одежду для каталогов магазинов и посещений веб-сайтов.
• Реальные модели . Эти мужчины представляют «среднего» мужчину и работают из-за своей естественной внешности. Клиенты могут легко понять их.
• Классические модели .Старшая мужская модель. Вы увидите, как он рекламирует клюшки для гольфа, дорогие автомобили, праздники, пенсионные пакеты и т. Д. Используются классические модели, чтобы их могла понять целевая аудитория старшего возраста.
• Фитнес-модели . Эти модели имеют особую четкость своего тела и с радостью демонстрируют это перед камерой.

Как стать мужчиной моделью

Когда дело доходит до моделирования, не существует универсального решения, а это означает, что нет строгого набора правил в отношении того, кого считать достаточно привлекательным для моделирования.Однако есть вещи, которые выделяются из толпы; отличное физическое здоровье, белые зубы, яркие глаза и хорошая кожа — все это поможет мужчине-модели быть замеченным.

Не всякую мужскую модель нужно копировать — многие мужчины нанимаются из-за их небольшого роста и худощавых черт. Высокий рост помогает, когда модели-мужчины с подиумов ростом не менее 6 футов. Коммерческие модели обычно имеют размер 5 футов 11 дюймов и 6 футов 2 дюйма и должны вписываться в куртку 40R.

Мужские модели рук и ног должны иметь прямые пальцы рук и ног, а также ровный оттенок кожи.

Модель должна уверенно чувствовать себя в своей шкуре. Независимо от пола уверенная в себе модель будет выделяться из толпы. Личность имеет большое значение на кастингах, и бренды чаще всего хотят, чтобы их модели отражали идеал и дух компании.

Наконец, требования к мужской модели также включают в себя непредубежденность. Мужчинам во время съемок придется наносить макияж, чтобы выровнять тон кожи и скрыть прыщики. Некоторым моделям требуется иметь сложные прически или даже сбривать волосы.Хотя важно знать свои ограничения и чувствовать себя комфортно, говоря «нет», когда это необходимо, модель-мужчина также должна быть непредубежденной.

Советы по уходу за мужской моделью для начинающих

Уход за кожей

У успешных моделей есть процедура ухода, чтобы их кожа была в отличном состоянии. За кожей следует хорошо ухаживать, чтобы не редактировать фотографии слишком часто. Научитесь очищать кожу утром и вечером подходящим очищающим средством и приобретите увлажняющий крем.

Убедитесь, что вы наносите SPF на лицо и шею каждый день, чтобы избежать повреждения солнцем.Если вы наносите макияж на фотосессию, узнайте, как правильно его снимать — ваш визажист даст вам несколько отличных советов, поэтому не забудьте спросить их совета о том, какие продукты лучше использовать.

Также важно пить много воды для здоровой и сияющей кожи. Употребление большого количества свежих овощей и рыбы также поможет сохранить кожу чистой.

Уход за волосами

Волосы должны быть ухоженными и аккуратно подстриженными, без видимых корней. Грязные бороды также исключены — вместо этого постарайтесь, чтобы волосы на лице были аккуратными, чтобы директора по кастингу могли видеть форму вашего лица.

Моделям нижнего белья, возможно, придется подумать о том, чтобы сбрить грудь и волосы на лобке при выполнении определенных работ. Очень важно ВСЕГДА уточнять требования у бренда перед съемкой; Модель Кори Бонд говорит, что однажды он потерял работу из-за того, что побрил грудь перед кастингом, когда они хотели волосы на теле.

Телосложение и диета

Модельная индустрия предпочитает, чтобы модели-мужчины следили за своим телосложением. Это означает, что нужно есть много здоровой пищи и регулярно заниматься спортом, чтобы поддерживать мышцы в тонусе.

Как начать работу как мужчина

Некоторые агентства имеют в виду определенный рост или тип телосложения, и важно помнить, что даже топ-модели отказываются от некоторых работ. Не принимайте отказ на свой счет — вы, скорее всего, столкнетесь с этим во время карьеры модели.

Помимо заботы о своей внешности как модели-мужчины, требования к модели-мужчине также включают заботу о своем психическом здоровье. Это означает говорить «нет», когда вам нужно, и не позволять себе плохо относиться к себе.Убедитесь, что вы внимательно прочитали контракты, прежде чем подписывать их, и не соглашаетесь ни с чем, что вам неудобно. Прежде чем обращаться к ним, исследуйте агентства, чтобы убедиться, что вы согласны с их корпоративной этикой.

Хотя в модельную индустрию мужчин так же трудно попасть, как и женщин, это возможно. Сохраняйте решимость, усердно работайте и ведите себя вежливо со всеми, кого встречаетесь — никогда не угадаете, когда кто-то сможет помочь вам в этом!

Автор: Мелисса Кин

Опыт Мелиссы в мире красоты и моды в качестве писателя и блоггера насчитывает более пяти лет. Другие ее интересы включают чтение, йогу и музыку.

Профессиональные мужские модели говорят нам, как прорваться в индустрию

«Я модель, вы понимаете, что я имею в виду, и я делаю свой маленький шаг на подиуме», — пел Райт Саид Фред, соски по центру. в черной сетчатой ​​футболке, 1991 год. Издевательство над певцом в то время (а совсем недавно, в 2001 году с выходом на экраны таких фильмов, как Zoolander ), было оправданным. Идея о мужчинах, зарабатывающих на жизнь простом ношении одежды, попахивала непривлекательными чертами — нарциссизмом, неразумностью и отсутствием серьезности.Но в последние годы в мировоззрении произошел резкий сдвиг. Мало того, что мужское моделирование стало соответствовать статусу и признанию женского моделирования с 1980-х годов благодаря тому, что такие имена, как Дэвид Ганди, Тайсон Бекфорд и Шон О’При стали знаменитостями, это также все чаще рассматривается как желанная работа. И акцент делается на «работе»: теперь это не только законная карьера, но и более широкое понимание того, что влечет за собой мужская модель. «Это выбор жизни, требующий большой дисциплины: дни в тренажерном зале, правильное питание, отказ от выпивки перед съемкой и тому подобное.Это не просто возможность сделать красивое фото », — говорит Оливер Чешир, который возглавлял кампании для всех, от Marks & Spencer до Calvin Klein. Вопреки общественному мнению, необходимые качества гораздо более невыразимы, чем просто классическая красивая внешность. Да, обычно вы должны быть высокого роста и иметь хорошую структуру костей. Но динамика того, что составляет мужскую модель, постоянно меняется, и она больше не заканчивается возможностью надуть Бена Стиллера.

Дэвид Ганди для пошива одежды M&S

Как стать мужчиной Модель

Модель

— это не та работа, на которую вы претендуете (за исключением случая Дэвида Ганди, который подал заявку и выиграл конкурс на ITV This Morning почти два десятилетия назад).Итак, как вы собираетесь сделать это своей карьерой? «Сейчас дело не столько во внешности, сколько в том, каков этот человек сам по себе и как это отражается на его лице, — говорит Элис Гриндли, модельный букер лондонского агентства Nevs. «Социальные сети помогли создать этот новый акцент на индивидуальности вместе с растущим числом небольших брендов мужской одежды, которые больше заинтересованы в креативном внешнем виде — в том, чтобы иметь правильное лицо для них, а не строгие размеры модели. Дело в том, что сейчас так много моделей-мужчин, которые все более или менее могут выполнять ту же работу, что клиенты все чаще ищут отличия.«Некоторые агентства проводят дни открытых дверей, во время которых может прийти любой желающий, в то время как другие рискуют в другое время. «Это может сработать», — говорит Майкл Бейкер, глава отдела мужских моделей агентства Storm. «У нас был один мальчик [моделей-мужчин, которых обычно называют« мальчиками », независимо от их возраста], который однажды вошел в наш офис, и, хотя ему было всего 16 лет, поэтому ему нужно было много развиваться, мы подписали его. пятно. Но такое случается нечасто ».

Модель и британская Next Top Model судья Макс Роджерс

Вместо этого проводится поиск подавляющего большинства моделей: к ним обращается представитель агентства или более опытная модель. И эти скауты ищут везде: от музыкальных фестивалей до торговых центров и Instagram. «Социальные сети сейчас представляют собой огромную витрину для моделей, и я лично заметил нескольких парней, у которых дела идут очень хорошо», — говорит Чешир. «Сейчас многие люди замечены таким образом, поэтому, если вы относитесь к более молодому поколению, рассматривайте это как способ подтвердить свои обещания». Хотя это не невозможно, немногие действительно вырваны из безвестности, чтобы добиться успеха. «Это старая пиар-игра — говорить о моделях, которые можно найти на стройплощадке», — добавляет судья британской Next Top Model Макс Роджерс.«Количество потенциальных моделей, ожидающих на стройплощадках, невероятно». Из-за имиджа модели-мужчины Blue Steel часто подход скаутов отвергается. «Мы по-прежнему боремся с восприятием», — говорит Бейкер. Но скаутинг обычно работает, потому что именно агентства знают, что работает для индустрии моды в настоящее время. Кроме того, поскольку большинство моделей-мужчин начинают свою деятельность в молодом возрасте, им необходимо руководство агентства ».

Профессиональная модель сегодня

Десять лет назад модели-мужчины обычно были привязаны к определенному виду работы.Эти категории — коммерческая, подиумная, фитнес и т. Д. — все еще существуют свободно, но меняющиеся требования отрасли и растущее число брендов, предлагающих более широкий ассортимент мужской одежды, привели к отходу от использования форм для печенья для определенных видов работы. . Теперь агентства и бренды ищут отличия: модели с «внешним видом», которые будут менее универсальными и, следовательно, более узнаваемыми для публики. Даже возраст меняется. «Если мы думаем, что можем управлять моделью и заставлять ее регулярно сниматься, возраст больше не играет роли, особенно для мужчин», — говорит Бейкер.Сегодня различные виды работы являются строительными блоками карьеры и более прибыльным доходом: работа на подиуме и редакционная работа, ведущая к высокопрофессиональной коммерческой работе. «Что важнее, так это уровень профессионализма, который вы приносите, независимо от типа работы», — добавляет Роджерс. «Это странная индустрия, и на первый взгляд кажется, что вы просто приходите и делаете снимок или немного прогуливаетесь. Но настоящая работа заключается в том, что вы делаете в дни съемок: например, вам нужно следить за своей физической формой и своим здоровьем.Быть готовым к работе должно стать привычным делом ».

Сегодняшние мужские модели сильно различаются, и отдельные бренды отдают предпочтение определенному «образу».

Тем не менее, некоторые могут охарактеризовать награды как скромные. Несколько крупных моделей-мужчин имеют очень комфортные, хотя и не вызывающие слезы, доходы (Шон О’При, как сообщается, в 2015 году получил домой 1,15 миллиона фунтов стерлингов). Большинство моделей-мужчин берут домой что-то близкое к среднему по стране — 27 000 фунтов стерлингов, и даже самые лучшие модели обычно зарабатывают на 75 процентов меньше, чем их аналоги-женщины.Плюс в том, что у мужчин обычно более длинный карьерный путь, хотя это не факт. «Агентства всегда должны объяснять это: если у потенциального мужчины-модели не будет долгой карьеры, им может быть не лучше брать его на работу», — говорит Бейкер. «И вы должны хорошо их подготовить, потому что быть успешным мужчиной-моделью — это процесс. Это ремесло, которому нужно научиться «. «Стать моделью может означать серьезный сдвиг в намерениях — например, в отношении образования и карьерных планов; Если вы твердо настроены стать врачом, отказываться от этой мечты и сделать карьеру, которая может оказаться недолгой, может оказаться неразумным.«По этой причине пока еще непросто добиться успеха в качестве модели без поддержки агентства. Есть фрилансеры. Но в обмен на их комиссию с вашего заработка «вам нужно, чтобы агентство верило в вас и его план для вас, потому что вы — редкость, если у вас есть и навыки модели, и агента», — говорит Роджерс. «Вы можете, например, захотеть устроиться на работу по финансовым причинам, но ваш агент будет знать, что работа разрушит вашу долгосрочную карьеру. Мне было предложено 12 крупных кампаний в мой «прорывной» год, и мой агент позаботился о том, чтобы я провел только одну.Если бы я сделал их все, я был бы «парнем 2008 года», и на этом все закончилось бы ».

Типы мужской модели

От редакции

Съемка модных изображений для журналов и интернет-изданий, по словам Роджерса, «там, где искусство». Поскольку цель больше связана с развлечением, а не с коммерцией, это такая работа, которая позволяет модели «делать больше заявлений». Есть несколько параметров о росте или телосложении для редакционной модели с правильным внешним видом, хотя они близки к тому, что бренды называют «размером выборки» (примерно 32 дюйма, талия 15.Шея 5 дюймов, куртка 40-42 дюйма), безусловно, помогает. Скорее дело в том, как вы относитесь к видению съемок арт-директором и модным редактором. Работу, как правило, можно найти только в крупных городах, и ее заработная плата сильно варьируется: от 200 до 1000 фунтов стерлингов в день, в зависимости от публикации; и из этого не следует, что престижные издания обязательно платят больше всего.

Подиум

Подиумные модели — те, которые носят дизайнерскую одежду на показах каждого сезона в Лондоне, Милане, Париже и Нью-Йорке — должны быть высокими: обычно от 6 футов до 6 футов 3 дюйма, так как это лучше всего работает на фотографии (а подиумы все чаще о распространении изображений через социальные сети, а не о убеждении покупателя инвестировать).С учетом пропорциональности росту модели подиума могут значительно варьироваться в зависимости от требований бренда. Им также нужно знать, как ходить по взлетно-посадочной полосе — навык сам по себе. Но, возможно, прежде всего им нужно быть выносливыми. Мужчинам-моделям, ищущим работу на подиуме, возможно, придется посещать около 10 кастингов в день — именно здесь их оценивают на предмет их пригодности для конкретной работы — в течение нескольких дней и в нескольких городах, причем все без оплаты. «Подиум — отличное знакомство с отраслью и способ заявить о себе», — говорит Роджерс.«Но это больше связано с измерениями, а не с творчеством, плохо окупается, а также является абсолютным марафоном каждый сезон — долгим и тяжелым трудом».

Коммерческий

«Именно с коммерческой работы вы действительно можете начать думать о моделировании как о долгосрочной карьере», — говорит Роджерс. Коммерческая работа, как правило, охватывает широкий спектр работ, не выходящих на подиум для определенного бренда. Например, каталоги, печатные и онлайн-версии, считаются коммерческой работой, равно как и торговые выставки и телешоу.Физические требования менее строгие — мужчины по-прежнему, вероятно, выше 5 футов 10 дюймов, — а работа, в свою очередь, менее заметна. Но это может быть стабильная и регулярная занятость. Однако выиграйте крупную рекламную кампанию для международного бренда, и это может стать залогом успеха. Именно через рекламу мужчина-модель, скорее всего, перейдет черту знаменитости и получит все, от рекламных предложений до гонораров за выступление.

Большие размеры

Когда-то считавшиеся более эзотерической стороной моделирования, более сообразительные модные бренды начинают понимать, что большинство парней не модельного роста; и что, на самом деле, мы становимся больше.Как следствие, растет спрос на мужские модели больших размеров. Как следует из названия, эти мужчины обычно тяжелее стандартных, с большими размерами (например, 42 дюйма плюс грудь, а не более типичные 38 дюймов) и иногда, но не всегда, выше или мускулистее. В этом секторе начинают появляться такие звездные имена, как Зак Мико, Бен Уит и Алекс Франкель, а также запускаются специализированные агентства, такие как британские Bridge Models. «Практически во всех других областях мужского моделирования ограничение размера выборки является больше, чем размер выборки, — говорит Гриндли, — хотя все больше агентств сейчас обращаются к людям, размер которых отличается от обычного.”

Фитнес

Из всех категорий фитнес-модели, скорее всего, будут представлены самостоятельно. Но тогда они также, скорее всего, будут выбирать себя сами — потому что, хотя фитнес-модель может не соответствовать общепринятым стандартам индустрии моды в отношении роста или « красивой внешности », по определению его мускулатура будет результатом почти полной преданности делу. упражнения и диета. Тип телосложения фитнес-модели широк — от гибкого и атлетичного до огромного и подобного Тору — но все будет пропорционально.В то время как энтузиасты фитнеса, не занимающиеся моделированием, наращивают мышцы для увеличения силы, массы и функциональности, фитнес-модели должны строиться из соображений эстетики, что требует определенного вида тренировок. Это также означает, что вы будете выглядеть здоровыми во всем, включая волосы и (возможно, загорелую) кожу. Самые лучшие из них могут зарабатывать около 370 000 фунтов стерлингов в год.

Детали

Да, если все ваше «я» не совсем подходит, то, возможно, часть вас — руки или ноги, например, — справляется. Это работа модели деталей: сохранять свое особое достояние в эффектной форме.Хотя заработная плата может превышать 750 фунтов стерлингов в день, а спрос со стороны компаний, которые хотят, чтобы идеальная часть тела представляла их бренд — будь то глаза, губы или зубы, — высоки, представительство агентства имеет важное значение для создания карьеры. Совершенство — это не преувеличение: хотя важно, чтобы пара рук соответствовала размеру перчаток / ювелирных изделий, они также должны быть тонкими, с прямыми пальцами, без каких-либо изъянов, даже тона кожи и однородной формы ногтей. Строителям это не подходит.

Ключевые советы, как быть мужчиной моделью

• «Мужчина-модель должен быть психологически сильным — много отказов», — говорит Макс Роджерс.«Даже на этом этапе моей карьеры у меня бывают тихие месяцы. Вы должны признать, что вы либо подходите для работы, либо нет, и что весь процесс — это всего лишь чье-то мнение ».
• Как ни странно, для модели-мужчины важно не привязываться к своей внешности. Как только ваша стрижка вам понравится, следующий стилист захочет ее сменить. Точно так же будьте готовы носить что угодно — и чувствовать себя в этом хорошо, по крайней мере, на время съемки.
• Будьте готовы к тому, что ваша общественная жизнь будет регулярно нарушаться.Работа по моделированию не следует традиционной схеме с девяти до пяти: с одной стороны, могут быть длительные периоды простоя вообще; с другой стороны, можно ожидать, что на следующее утро вы будете в самолете на другой конец света. «Вы увидите несколько удивительных мест. Вы также можете провести много времени в ожидании звонка по телефону », — говорит Роджерс.
• Оттачивайте свои навыки работы с людьми: успешный мужчина-модель, которую неоднократно повторно заказывают, — это тот, кто может отбросить свое эго и хорошо работать с остальной частью команды.Стрельба и показы на подиумах — главные командные дела.
• Учитесь на работе: воспользуйтесь советами редакторов и фотографов, чтобы лучше понять свои сильные и слабые стороны; они будут видеть вас более похожими на то, как публика будет видеть, что часто отличается от того, как вы можете видеть себя.
• «Это все еще происходит, но не поддавайтесь мошенничеству, когда кто-то обещает создать для вас фото-портфолио, гарантирующее вашу работу», — говорит Гриндли. «Если у вас есть будущее в модельном бизнесе, обратитесь в агентство с хорошей репутацией и не стесняйтесь делать покупки.Вам нужны хорошие отношения с командой, стоящей за вами ». Точно так же получите хороший контракт. Там есть мошенники.
• Не надейтесь заработать состояние. Моделирование — редкий пример отрасли, в которой разница в оплате труда работает в пользу женщин. Моделям часто приходится оплачивать собственные расходы. Думайте об этом как о футболе: игроки премьер-лиги делают пакет, но есть и те, кто играет в Истмийской лиге.

Как стать мужчиной Модель

Похоже, женщины долгое время доминировали в модельной индустрии.Когда вы думаете о моделях, скорее всего, на ум приходят женщины. От Синди Кроуфорд до Кары Делевинь модели разных поколений стали культовыми, а их имена синонимичны красоте и стилю. Тем не менее, мужчины-модели занимают все большее место в модельном мире, и многие из них сами по себе становятся иконами. Если вам интересно, есть ли у вас все необходимое, вот что вам следует знать, чтобы начать работу в качестве модели-мужчины.

Вам не нужны профессиональные фотографии

Базовые снимки — это все, что вам нужно, чтобы привлечь внимание ведущих модельных агентств.Если вы интересуетесь модным моделированием, убедитесь, что ваши фотографии или то, что индустрия называет «цифровыми изображениями» или поляроидами, включают четкий снимок лица (один улыбающийся и один не улыбающийся) и несколько снимков тела в полный рост с вашим рубашка на.

Если вам больше нравится коммерческое моделирование, то в дополнение к фотографиям, упомянутым выше, обязательно включите несколько изображений, которые демонстрируют ряд эмоций, таких как счастливые, взволнованные, злые, грустные и т. Д.

Вам не нужны классы моделирования

Для того, чтобы стать фотомоделью, не обязательно проводить занятия по моделированию, так как большинство агентств готовы предоставить вам необходимое обучение для начала работы.Всегда рекомендуется, чтобы как модные, так и коммерческие модели посещали вводные мастер-классы по актерскому мастерству или прослушиванию.

Это не только для молодых мужчин

Успешными моделями могут быть мужчины любого возраста. Идея о том, что моделировать могут только мужчины в возрасте от 20 до 20 лет, неверна. Есть рынок для мужчин-моделей всех возрастов, от рекламы до модельного бизнеса. Бренды часто стремятся привлечь широкий рынок, и наличие моделей, представляющих разные поколения, — отличный способ сделать это.

Не нужно быть высоким

Нормы роста для мужчин-моделей обычно составляют от 5 футов 11 дюймов до 6 футов 2 дюйма, но это обычно применяется к мужчинам, работающим моделями и моделями для подиумов. Но даже в этом случае это не жесткое правило. Существуют разные типы моделирования, и не все они требуют длинного и худощавого мужчины. Мало того, что можно быть выше или ниже традиционных стандартов, модельная индустрия также приветствует мужчин-моделей разных размеров. Например, Target заказала свою первую модель-мужчину «большого размера» в 2015 году, и с тех пор изображение модели-мужчины в натуральную величину становится все более распространенным явлением.

Разное — это хорошо

Сейчас, как никогда ранее, модельная индустрия охватывает то, что делает модели уникальными. Выделяющиеся особенности считаются достоинствами, а не недостатками. Топ-модель Шон Росс сделал успешную карьеру, а также страдает альбинизмом. Это не помешало его карьере; вместо этого это продвинуло его к славе и сделало его более узнаваемым.

Вам понадобится отличный агент

Работа в большом модельном агентстве может означать огромные различия для любой модели.Поскольку для мужчин может быть меньше вакансий модели, очень важно, чтобы у вас был агент, который следил за работой для вас, чтобы что-то не прошло мимо вас. Они помогут вам найти работу и определить рынок, на котором вы будете наиболее успешны.

границ | Обратное механическое моделирование трансдермальной доставки лекарств для быстрой идентификации оптимальных параметров модели

Введение

Механическое, физическое моделирование и симуляция все чаще используются в здравоохранении для разработки и проектирования устройств (FDA, 2016; Caccavo et al., 2017; Ширази и др., 2019). Типичным примером являются системы трансдермальной доставки лекарств (TDDS). Физическое моделирование использовалось для разработки и оптимизации расширенных TDDS с использованием микроигл (Ronnander et al., 2018; Chavoshi et al., 2019), термической абляции кожи или ионтофореза (Ferreira et al., 2017; Filipovic et al., 2017). ), химические усилители (Pontrelli, De Monte, 2014) и сонофорез (Polat et al., 2012). Кроме того, TDDS первого поколения анализируются in-silico, чтобы лучше понять, как эти системы взаимодействуют с кожей пациента (Naegel et al., 2013). Здесь внимание уделялось различиям в потреблении лекарств между различными веществами (Chen et al., 2015) или возрастными категориями пациентов (Defraeye et al., 2020). Также было количественно оценено влияние состава рогового слоя и жизнеспособного эпидермиса на поглощение лекарственного средства (Naegel et al., 2009; Wittum et al., 2017).

Ключевым преимуществом такого моделирования, основанного на первых принципах, является высокое пространственное и временное разрешение, которое они предлагают. Временные изменения профилей концентрации можно идентифицировать в разных слоях кожи во время процесса поглощения (Naegel et al., 2011; Defraeye et al., 2020). Это пространственно-временное разрешение позволяет нам виртуально исследовать транспорт лекарств внутри и снаружи кожи во времени и пространстве. Кроме того, совокупное количество лекарств, попадающих в кровоток, доступно постоянно, а не только каждые 1–5 часов (Defraeye et al., 2020). Еще одно преимущество состоит в том, что такие тесты in-silico можно проводить быстро и неинвазивно, без каких-либо побочных эффектов для пациента. Физическое моделирование открывает новые способы адаптации терапии TDD для пациентов или групп пациентов (Defraeye et al., 2020). Этот детерминированный подход не страдает от статистической изменчивости данных из-за биологической изменчивости или неопределенности измерений. Таким образом, для каждого случая требуется только один эксперимент in-silico. Таким образом, также можно точно идентифицировать очень небольшие различия между несколькими случаями. Физическое моделирование и симуляция предоставляют ценную дополнительную информацию к экспериментам. Кроме того, они предоставляют полезную информацию об относительном вкладе различных факторов поглощения лекарств в процессы, которые можно зафиксировать механически.Такие основанные на физике модели также обеспечивают более высокое пространственное разрешение по сравнению с компартментными моделями. Эти компартментные модели рассматривают каждый слой кожи как хорошо перемешанный отсек (Mitragotri et al., 2011; Selzer et al., 2013; Amarah et al., 2018) без дискретизации по конкретному слою кожи.

Однако надежность и точность этих основанных на физике моделей для TDD должны быть проверены и подтверждены. FDA недавно опубликовало руководство по проектированию медицинских устройств в этом отношении (FDA, 2016; U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 2020). Решающим аспектом определения точности модели являются используемые параметры модели. В частности, свойства кожи часто играют решающую роль, включая диффузионную способность лекарств и коэффициенты распределения (Naegel et al., 2008).

Есть четыре распространенных способа получения этих свойств кожи. Во-первых, они определяются непосредственно из измерений ex-vivo (Rim et al., 2005; Hansen et al., 2008). Экспериментальное определение коэффициентов диффузии и распределения для конкретного лекарственного средства требует ресурсов и времени, особенно когда необходимо учитывать различные типы кожи и анатомические участки на теле человека.Такая экспериментальная кампания часто создает значительные ограничения при проведении исследования по моделированию. Таким образом, они редко измеряются явно перед моделированием с использованием отдельного эксперимента in vitro . Во-вторых, транспортные свойства кожи для различных молекул можно моделировать с помощью физических моделей (Naegel et al., 2009; Mitragotri et al., 2011). Здесь моделирование в разных масштабах выполняется и объединяется в многомасштабном режиме (Rim et al., 2009; Gajula et al., 2017). Применяются даже модели молекулярной динамики (Lundborg et al., 2018). Однако моделирование также требует много времени и ресурсов, поэтому обычно оно не более эффективно, чем измерение параметров по отдельности. В качестве третьего способа разработчики моделей просто получают эти параметры из литературных данных во время настройки модели (Barbero and Frasch, 2017; Madhihah et al., 2018; Chakravarty and Dalal, 2019; Defraeye et al., 2020). Из-за отсутствия соответствующих данных часто берутся данные о других препаратах с аналогичной молекулярной массой и липофильностью (Rim et al., 2009). Кроме того, параметры получены из нескольких источников.Поскольку в этих исследованиях использовались различные настройки и граничные условия (например, тип кожи, температура, резервуары для лекарств), абсолютная точность результатов модели часто подвергается сомнению. Часто для разработчиков моделей это единственный способ моделировать без одновременных экспериментов или кампаний по моделированию для определения свойств материала. Четвертый способ заключается в использовании метода моделирования количественного отношения структура-активность (QSAR) для прогнозирования биологической активности нового лекарственного средства на основе его структурных свойств (Kwon et al., 2019). Этот метод может обеспечить стимулирование различных значений свойств субстанций, которые не изучались экспериментально (Торопова, Торопов, 2017), однако прогнозируемое значение ограничивается ограничениями реализованного набора данных (Barratt, 1995).

Есть пятая альтернатива, которая в настоящее время малоизучена. Все свойства материала кожи можно подбирать одновременно, чтобы получить наилучшее согласие с данными измерений кинетики поглощения лекарственного средства. Калибровка математической модели путем сравнения ее прогнозируемого отклика (т.е., поглощение лекарственного средства) с экспериментальными наблюдениями называется обратным моделированием (Akkaram et al., 2007). Эта стратегия гарантирует, что система in-silico откалибрована таким образом, чтобы она реагировала как можно более точно так же, как система in vitro (или in vivo ). Ключевым преимуществом является то, что необходимо проводить только ограниченные эксперименты по кинетике поглощения лекарственного средства вместо проведения отдельных экспериментов для каждого свойства на разных устройствах. Шаг в этом направлении был сделан (Selzer et al., 2015). Коэффициент диффузии и распределения для транспорта флуфенамовой кислоты через слой рогового слоя определяли путем подгонки моделирования к экспериментам. Для калибровки этих свойств материала использовались профили in vitro концентрация-глубина. Нелинейный подход наименьших квадратов использовался для определения этих параметров как для каждого момента времени, так и для усреднения по всем измеренным временам. Однако это исследование не нацелено на количество лекарства, поглощаемое кожей пациентом, и не включает транспортные свойства пластыря в качестве возможных неизвестных, которые можно было бы подобрать.

Это исследование направлено на разработку и тестирование быстрого и простого способа калибровки физической модели трансдермальной доставки фентанила. Фентаниловые пластыри для круглосуточной опиоидной анальгезии в настоящее время являются одними из самых популярных устройств для трансдермальной доставки (Wiedersberg and Guy, 2014). Мы стремимся к превосходному согласованию нашей модели кинетики поглощения лекарственного средства с использованием коммерческого фентанилового пластыря, используемого в настоящее время в клиниках. С этой целью значительное параметрическое пространство свойств материала эпидермиса кожи и пластыря моделируется для трансдермального поглощения фентанила через диффузионную ячейку Франца.Проведено сравнение с экспериментальными данными по выходу лекарственных средств из эпидермиса. Это позволяет прояснить in silico чувствительность кинетики поглощения лекарственного средства к каждому параметру модели в трансдермальном пластыре и коже. В рамках этого параметрического пространства мы определяем лучший набор свойств с лучшим согласием с экспериментами в течение 72-часового периода приема лекарственного средства по сравнению с использованием экспериментально определенных свойств кожи. Также исследуется более быстрая альтернатива многопараметрическому инверсному моделированию с помощью параметрического исследования с использованием автоматической оптимизации методом наименьших квадратов.Мы используем существующие методы для выполнения этого параметрического анализа, но стремимся показать дополнительную ценность таких методов, чтобы получить новые идеи и помочь донести до клиник идеи, основанные на моделировании. Также проверяется применимость полученного набора параметров для моделирования пластырей других препаратов с другой концентрацией. Эта независимая проверка доказывает обобщенное использование модели.

Материалы и методы

Модель континуума для трансдермальной доставки фентанила

Была создана обширная механистическая модель для моделирования высвобождения фентанила из трансдермального пластыря (резервуара) и последующего поглощения через эпидермис человека, который включает роговой слой и жизнеспособный эпидермис (Defraeye et al., 2020). Модель и соответствующее имитационное моделирование были построены и выполнены в соответствии с рекомендациями по передовой практике моделирования, в том числе для проектирования медицинских устройств (Casey and Wintergerste, 2000; FDA, 2016). Модель использовалась для моделирования эксперимента по поглощению лекарственного средства, описанного в (Rim et al., 2005). Сравнивая с экспериментальными данными, мы можем количественно оценить, насколько точно кинетика поглощения лекарства предсказывается с помощью нашей механистической модели.

Экспериментальная установка и данные

Эксперимент включал поглощение фентанила из цилиндрического резервуара для лекарственного средства (радиус 9 мм, толщина 50 мкм).8 мкм) через образец кожи цилиндрической формы (эпидермис трупа человека: жизнеспособный эпидермис и роговой слой, радиус 9,25 мм, толщина 50,8 мкм, рис. 1А) в водный раствор. Об изменении толщины кожи из-за набухания в эксперименте не сообщалось. Трансдермальный пластырь, использованный в экспериментальном исследовании, состоял из слоя акрилатного полимера (Rim et al., 2005). Акрилатные полимеры широко используются в качестве адгезивов, чувствительных к давлению в TDD. Полимеры акрилата хорошо совместимы с широким спектром лекарственных средств.Кроме того, они обладают гибкостью в адаптации свойств полимеров (Zhan et al., 2015). Лекарство было заключено в акрилатный полимер, который служил резервуаром донора. Резервуар и эпидермис помещали в диффузионную ячейку Франца и выдерживали при 33 ° C. Рецепторная среда в клетке представляла собой фосфатный буфер с pH 5,65, в котором фентанил имел растворимость 2,5 мг / мл ^-1 . Продолжительность экспериментов 72 часа. В несколько моментов времени в течение этого 3-дневного периода для этой цели удаляли аликвоту рецепторной среды.Его концентрацию анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). На основании данных об изменении концентрации и времени в экспериментах определяли поток лекарственного средства в дискретные моменты времени. Таким образом, был получен средний поток за указанный период времени в несколько часов. Несколько начальных концентраций лекарственного средства в пластыре ( c _{pt, ini} ^α ) были оценены для фентанила (вещество α ). Мы использовали данные о потоках поглощения лекарств, покидающих эпидермис для c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ и c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ .

РИСУНОК 1 . Геометрия экспериментальной установки (A) и одномерной механистической модели (B) цилиндрического резервуара с лекарством и эпидермиса (не в масштабе).

Конфигурация вычислительной системы

Геометрическая схема изображена на рисунке 1B вместе с граничными условиями. Конфигурация системы строится аналогично эксперименту (Рим и др., 2005). Конфигурация включает цилиндрический резервуар для лекарственного средства и внешнюю часть кожи человека, а именно эпидермис, который включает роговой слой и жизнеспособный эпидермис.Резервуар содержит конечное количество фентанила. Геометрические характеристики и транспортные свойства, использованные при моделировании, указаны в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 . Свойства переноса материала используются в модели для базового случая для фентанила из (Rim et al., 2005).

Учитывая очень похожий радиус пластыря и образца кожи в эксперименте, процессы переноса можно считать одномерными. Это привело к минимальным различиям при сравнении представления трехмерной и одномерной модели (Defraeye et al., 2020). Различия в прогнозируемых потоках и кумулятивном количестве лекарственного средства, которое было поглощено водным буферным раствором, составляли <0,4%. Таким образом, одномерная модель была достаточно точной и улучшила вычислительную экономичность, что было выгодно, поскольку было исследовано большое параметрическое пространство. Такая одномерная модель является репрезентативной для экспериментов с диффузионной ячейкой Франца (Larsen et al., 2003; Rim et al., 2005; Bartosova and Bajgar, 2012). Кожа такая же широкая, как резервуар для лекарства, поэтому однонаправленный (продольный) перенос лекарства моделируется без какого-либо поперечного компонента.

Накладку с радиусом 9 мм R _pt использовали для резервуара с лекарством, как и в экспериментах. Это значение подразумевает активную площадь 2,54 см ² , что соответствует тому же порядку величины, что и для коммерческих трансдермальных пластырей для фентанила (4,2–42 см ² ) (Wiedersberg and Guy, 2014). Толщина накладки ( d _pt ) составляла 50,8 мкм. Объем пластового водохранилища составил 1,29 × 10 ^–8 м ³ .Эпидермис кожи (эп) моделировался как однослойный. Этот подход объединяет заметно разные процессы диффузии и разделения через липофильный роговой слой и гидрофильный жизнеспособный эпидермис. Эта стратегия не влияет на кинетику захвата для такой одномерной установки без обширного латерального транспорта. Таким образом, получается реалистичный смоделированный поток лекарственного средства через кожу в диффузионную ячейку Франца g _{bl, up} (t) [кг м ^-2 с ^-1 ].Это показатель производительности, используемый для сравнения с экспериментальными данными. Однако этот однослойный подход не точно отражает пространственные градиенты концентрации внутри кожи, как показано в (Defraeye et al., 2020), где гораздо более высокие концентрации обнаруживаются в роговом слое.

Основные уравнения

Подробно описаны основные уравнения для моделирования переходного переноса фентанила. Была решена только диффузия лекарств, и были приняты изотермические условия, близкие к температуре человеческого тела.Перенос воды из-за обезвоживания / регидратации кожи и связанное с этим усыхание или отек кожи не моделировался. Следующее уравнение сохранения массы было получено для фентанила (вещество α ) в (Defraeye et al., 2020). Это уравнение определяется для каждого материала i [кг м ⁻³ ] (пластырь и эпидермис) для расчета лекарственного потенциала ψ ^α :

Kiα∂ψα∂t + ∇⋅ (−DiαKiα∇ψα ) = Ssα, (1)

D _i ^α — коэффициент диффузии или коэффициент диффузии [м ² с ⁻¹ ], K _i ^α — лекарственная способность лекарственного средства в материале i [-], S _s ^α — объемный источник для вещества α [кг м ⁻³ s ^{— 1} ], а t — время [с].

Уравнение сохранения было выведено на основе лекарственного потенциала ( ψ ^α ) вместо концентрации лекарственного средства ( c _i ^α = K _i ^α ψ ^α ). Использование ψ ^α вместо c _i ^α приводит к одной зависимой переменной во всей области вместо одной для каждого материала.Этот выбор в основном позволяет избежать проблем с числовой стабильностью на границе раздела пластыря и эпидермиса (Defraeye et al., 2020). Такая нестабильность может возникать из-за скачка концентрации лекарственного средства, возникающего на границе раздела, вызванного разделением.

Разделение подразумевает, что когда лекарственное вещество α вводится в контакт с пятном и эпидермисом (pt и ep), лекарство будет развиваться до другой равновесной концентрации в каждом из этих материалов, а именно c _pt ^α и c _ep ^α .Отношение этих равновесных концентраций называется коэффициентом распределения K _{pt / ep} ^α .

Kpt / epα = cptαcepα = KptαψαKepαψα, (2)

Коэффициент распределения октанол-вода часто определяется ( K _{в массе} ^α ) для распределения лекарственного средства в жидкостях, где значения больше единицы указывают на липофильность препарата. Значения меньше единицы указывают на гидрофильность лекарственного средства.Часто указывается логарифм ( K _{o / w} ^α ), где положительные / отрицательные значения указывают на липофильность / гидрофильность, соответственно. В этом исследовании коэффициент распределения между пластырем и эпидермисом был явно определен в ходе экспериментов, как подробно описано в документе «Свойства материала и транспортные характеристики кожи и пластыря» .

В это исследование не было включено ни одного источника. Причина в том, что вклад следующих процессов (Naegel et al., 2013) в отношении фентанила можно пренебречь, что мотивировано в (Defraeye et al., 2020): 1) метаболизм молекулы лекарства в эпидермисе посредством химической реакции, процесса, который приводит к превращению лекарства в другие соединения; 2) адсорбция молекулы лекарства в эпидермис и, таким образом, физическое связывание молекул лекарства.

Свойства материала и транспортные характеристики кожи и пластыря

Фентанил — это синтетический опиоид, который используется в качестве обезболивающего. Он имеет низкую молекулярную массу (337 Да) и умеренно липофильный с логарифмом ( K _{по массе} ) от трех до четырех (Rim et al., 2009; Видерсберг и Гай, 2014; Ким и др., 2016). Свойства переноса материала компонентов кожи и резервуара для лекарственного средства приведены в таблице 1 для фентанила для базового случая, взятого из (Rim et al., 2005). Эти параметры были оценены в (Rim et al., 2005) следующим образом:

• Коэффициент диффузии фентанила в пластыре ( D _pt ^α ) был определен экспериментально. Это было сделано путем проведения эксперимента по высвобождению лекарственного средства из пластыря в рецепторную среду, после чего аналитическое выражение было сопоставлено с результатами.

• Лекарственная способность фентанила в эпидермисе (K _ep ^α = 0,14) была получена в результате экспериментов по сорбции, измеренных на пяти донорах кожи. Лекарственная способность пластыря (K _pt ^α ) была принята равной единице, поскольку она принята в качестве эталонной области. Обратите внимание, что в (Rim et al., 2005) эти возможности лекарственного средства фактически называются коэффициентами распределения, что отличается от определения, используемого в настоящем исследовании. Фактический коэффициент разделения между пластырем и эпидермисом K _{pt / ep} ^α = K _pt ^α / K _ep ^α равен 1/0.14.

• Значение базовой диффузии лекарственного средства в эпидермисе (D _ep ^α ) было определено путем подбора экспериментально измеренного потока лекарственного средства в диффузионной ячейке Франца в диапазоне исходных концентраций лекарственного средства в пластыре. в течение первых 30 часов (Rim et al., 2005).

Эти различные процедуры иллюстрируют сложность получения свойств переноса материала для трансдермальной доставки лекарств. Требовалось три различных экспериментальных установки, где требовалась даже подгонка модели для одного параметра (D _ep ^α ).Кроме того, каждый экспериментальный метод имел определенную погрешность.

Как и в большинстве других имитационных исследований (Rim et al., 2009; Naegel et al., 2011; Gajula et al., 2017), коэффициенты диффузии и распределения были взяты как постоянные и изотропные. Это предположение подразумевает, что они не зависят от концентрации препарата. Этот выбор часто бывает неизбежен, поскольку более подробные данные редко доступны. Однако было показано, что коэффициенты диффузии и распределения являются функцией концентрации лекарственного средства, а не постоянными значениями (Lundborg et al., 2018).

Граничные и начальные условия

Предполагалось, что лекарство выходит из расчетной области через границу раздела с водным раствором в диффузионной ячейке Франца. Поэтому на дне эпидермиса была установлена ​​постоянная концентрация (и потенциал), равная нулю (рис. 1). Это приблизительно соответствует очень низкой концентрации, обнаруженной в большом буферном растворе. Это условие представляет собой граничное условие Дирихле. На всех вертикальных границах были наложены условия нулевого потока.При t = 0 с кожа считалась свободной от наркотиков. Первоначальная концентрация лекарств в пластыре была установлена ​​на уровне 80 кг м ^-3 или 60 кг м ^-3, в соответствии с предыдущим исследованием (Rim et al., 2005). Размеры пластыря в сочетании с этими начальными концентрациями приводят к начальному количеству фентанила в резервуаре (m _{pt, ini} ) 1,03 и 0,776 мг соответственно. Это начальное содержание лекарства соответствует количествам, обычно присутствующим в коммерчески доступных пластырях (Defraeye et al., 2020). Предполагался идеальный контакт между пластырем и эпидермисом. Никаких включений воздушных слоев или неоднородностей, таких как волосы или шероховатость кожи, не учитывалось.

Пространственная и временная дискретность

Сетка была построена на основе анализа чувствительности сетки. Ошибка пространственной дискретизации определялась количественно на основе общего потока массы в диффузионную ячейку Франца. Эта ошибка оценивается в 0,1%, как определено экстраполяцией Ричардсона (Roache, 1994; Franke et al., 2007). Сетка состояла из 112 четырехугольных конечных элементов для базового случая (1D, элементы размером около 1 мкм). Сетка постепенно улучшалась в направлении интерфейса «заплатка-скин» для повышения числовой точности и стабильности. Причина в том, что самые большие градиенты обнаруживаются на таких границах раздела, особенно на начальной стадии процесса поглощения.

Моделирование переходных процессов позволило количественно оценить процесс поглощения лекарственного средства, который длился 72 часа (3 дня), начиная с этих начальных условий. Это временное окно также совпадает с временным интервалом традиционной трансдермальной терапии фентанилом.Здесь доза, необходимая для пациента, поэтому размер пластыря определяется эмпирически врачом. После этого пластырь накладывается трансдермально и заменяется каждые 72 часа (Muijsers and Wagstaff, 2001).

При моделировании применялся адаптивный временной шаг. Максимальный шаг по времени составлял 600 с (10 мин). Этот временной шаг обеспечивал высокое временное разрешение для выходных данных и был определен на основе анализа чувствительности.

Численная реализация и моделирование

Модель реализована в программе COMSOL Multiphysics® (версия 5.5, COMSOL AB, Стокгольм, Швеция). COMSOL — это коммерческое программное обеспечение на основе метода конечных элементов. Это программное обеспечение было проверено разработчиками кода. Поэтому дополнительная проверка кода авторами не проводилась. Временный диффузионный транспорт лекарственного средства (уравнение 1) в пластыре и эпидермисе был решен с использованием интерфейса уравнений в частных производных (форма коэффициента). Уравнение сохранения решалось для зависимой переменной ψ . Интерфейс оптимизации использовался для автоматического поиска оптимальных значений параметров модели путем прямого обратного моделирования (Halliday, 2020).Здесь был использован метод наименьших квадратов. Этот метод минимизирует целевую функцию, а именно среднеквадратическое значение разницы между экспериментальными данными и результатами моделирования. Были применены разные стартовые точки, чтобы избежать посадки в локальном минимуме. Кроме того, результаты сравнивались с результатами для полного параметрического пространства, чтобы гарантировать отсутствие локального минимума.

Квадратичные элементы Лагранжа использовались вместе с полностью связанным прямым решателем, который основывался на схеме решателя MUMPS (MUltifrontal Massively Parallel разреженный прямой решатель).Для прямого обратного моделирования использовался решатель без производной, а именно оптимизация границ с помощью квадратичной аппроксимации (BOBYQA). Допуски для настроек решателя и сходимости были определены посредством анализа чувствительности, так что дальнейшее увеличение допусков не повлияло на полученное решение. Для обратного моделирования были исследованы различные начальные значения свойств материала, а также определена чувствительность к параметрам критерия остановки.

Параметрическое исследование

Было выполнено следующее моделирование:

1.Базовый вариант моделирует поглощение лекарства через эпидермис, высвобождаемое из конечного резервуара лекарства, на основе экспериментально определенных свойств материала (таблица 1) (Rim et al., 2005). Моделирование проводилось для c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ .

2. Косвенное многопараметрическое обратное моделирование для определения оптимального набора свойств материала (D _pt ^α , D _ep ^α , K _ep ^α ), что дает наилучшее согласие с экспериментальными данными. в течение 72-часового периода поглощения лекарственного средства ( Чувствительность кинетики поглощения лекарственного средства к свойствам материала ) для c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ .Косвенное моделирование подразумевает, что был исследован большой набор комбинаций этих свойств; в данном случае 30 618 комбинаций / симуляций. Основная цель здесь заключалась в том, чтобы понять, как взаимосвязь между этими параметрами влияет на точность решения.

3. Прямое многопараметрическое обратное моделирование для определения оптимального набора свойств материала (D _pt ^α , D _ep ^α , K _ep ^α ), что дает наилучшее согласие с экспериментальными данными. ( Нахождение оптимального набора свойств материала с помощью многопараметрического обратного моделирования ) для c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ .Здесь автоматическая оптимизация методом наименьших квадратов использовалась для быстрого перехода к наиболее оптимальному решению. Основная цель здесь — определить, насколько быстрее можно найти решение по сравнению с косвенным обратным моделированием. Мы также выполнили прямое обратное моделирование для c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ .

4. Перекрестная проверка полученного набора параметров прямым обратным моделированием (для c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ ) путем сравнения с независимыми экспериментальными данными пластырей с другой концентрацией препарата (c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ ).Эта независимая проверка доказывает универсальное использование модели, поэтому откалиброванная модель может использоваться для более широкого рабочего диапазона исправлений. Мы также выполнили ту же перекрестную проверку, оценив пластырь с начальной концентрацией лекарственного средства c _{pt, ini} ^α = 80 кг m ⁻³ , используя оптимальные параметры модели, полученные из прямого обратного моделирования для c _{pt ini} ^α = 60 кг м ⁻³ .

Метрики для оценки TDD

Смоделированный процесс доставки лекарства был проанализирован количественно путем расчета нескольких показателей.По результатам экспериментов, поток, принимаемый диффузионной ячейкой Франца (g _{Fr, до} [кг м ^-2 с ^-1 ]), был измерен как функция времени для дискретных моментов времени. Этот эксперимент был проведен путем измерения общего количества лекарств, попавших в диффузионную ячейку Франца за соответствующий период времени через поверхность 1 [кг с ^-1 ]. Впоследствии этот расход был масштабирован с учетом площади поверхности пластыря (поверхность 2, R _pt = 9 мм).Эта величина потока использовалась в качестве основного показателя для сравнения с одномерным моделированием, где она была определена таким же образом. Среднеквадратичное отклонение (RMSD) между измеренными потоками и предсказанными потоками посредством моделирования по N измеренным точкам в каждый момент времени j было рассчитано как:

RMSD = ∑j (gFr, upSIM (tj) −gFr, upEXP ( tj)) 2N, (3)

Это RMSD [кг м ^-2 с ^-1 ] является квадратичным средним по этим различиям в потоках поглощения между экспериментами и моделированием.Таким образом, это прямая мера точности моделирования. Используя RMSD, мы можем быстро выяснить, насколько эти параметры далеки от экспериментальных данных и исходного набора данных (базовый случай). Преимущество RMSD состоит в том, что он объединяет точность каждого моделирования в одно значение, которое является ошибкой прогноза моделирования. Дополнительным преимуществом RMSD для сравнения является то, что он имеет те же единицы, что и поток [кг м ^-2 с ^-1 ], поэтому его можно напрямую сопоставить с измеренными потоками.RMSD рассчитывалась с учетом всего 72-часового периода времени (N = 9 точек данных) и более короткого 30-часового периода времени (RMSD ′, N = 4).

В дополнение к RMSD, средний поток поглощения через кожу в диффузионную ячейку за 72 часа определяется количественно g¯Fr, upSIM [кг м ⁻² с ⁻¹ ]. Причина в том, что нормализованное RMSD (NRMSD) может быть рассчитано как отношение RMSD к этому среднему потоку, которое также может быть выражено в процентах:

NRMSD = RMSDg¯Fr, upSIM, (4)

Результаты и обсуждение

Чувствительность кинетики поглощения лекарства к свойствам материала

Мы стремимся количественно оценить, как параметры модели — свойства материала D _pt ^α , D _ep ^α и K _ep ^α — влияние точность моделирования, поэтому RMSD.В основном мы стремимся выяснить, существуют ли определенные комбинации параметров модели, которые повышают точность модели. Эти результаты проливают свет на то, какие кинетики переноса имеют решающее значение для построения точной механистической модели. Различные подмножества свойств материала были проанализированы в пределах значительного параметрического пространства, исследованного для D _pt ^α , D _ep ^α и K _ep ^α . Во-первых, мы анализируем влияние эпидермальной диффузии на разделение эпидермиса.Во-вторых, нацелен эффект диффузии в эпидермисе по сравнению с диффузией в пластыре. Наконец, определяется наиболее точная комбинация параметров в этом пространстве проектирования, которая приводит к наименьшему среднеквадратичному значению.

Влияние эпидермальной диффузии и разделения

Исследуются вариации параметров диффузии (D _ep ^α ) и коэффициента распределения эпидермиса (K _ep ^α ). Коэффициент диффузии в накладке (D _pt ^α ) остается таким же, как в базовом случае.Результирующие RMS

значения D для каждой комбинации D _ep ^α и K _ep ^α показаны на рисунке 2. Профили поглощения лекарства для базового случая (c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ ) и комбинация D _ep ^α и K _ep ^α вне этого параметрического пространства, которые приводят к наименьшему RMSD, изображены на рисунке 3. Мы оценили только дискретное количество комбинаций D _ep ^α и K _ep ^α .Таким образом, более оптимальная комбинация D _ep ^α и K _ep ^α с более низким RMSD может быть найдена при еще большем уточнении. Этот шаг был сделан в «Поиск оптимального набора свойств материала с помощью многопараметрического обратного моделирования» с помощью прямого обратного моделирования. Однако целью данного раздела был анализ процессов, а не поиск идеального набора параметров.

РИСУНОК 2 . RMSD за период поглощения как функция от D _ep ^α и K _ep ^α (для D _pt ^α в базовом случае = 1.00 × 10 ^–13 м ² с ⁻¹ ) для начальной концентрации участка 80 кг м ⁻³ . Также показаны параметры для базового случая и наиболее оптимальный набор параметров.

РИСУНОК 3 . Потоки лекарственного средства фентанила на поверхности 1 (g _{bl, up} ), покидающие эпидермис, из экспериментов (Exp.) И моделирования (Sim.) Для начальной концентрации пластыря 80 кг m ^-3 в зависимости от время. Показаны результаты для базового случая, наилучшего сочетания эпидермальных параметров (Сим.—Эпидермис, D _ep ^α и K _ep ^α , для D _pt ^α базового варианта = 1,00 × 10 ^–13 м ² s ⁻¹ ), и лучшая комбинация D _ep ^α , K _ep ^α и D _pt ^α (см. эпидермис и пластырь) из косвенного многопараметрического инверсного моделирования.

Общая точность моделирования количественно оценивается с помощью RMSD (рисунок 2).RMSD базового случая (0,40) уже находится довольно близко к минимальному значению RMSD, которое достигается для более оптимальной комбинации коэффициентов распределения эпидермиса и диффузии (0,33). Тем не менее, значительное улучшение RMSD все же было сделано. Нормализованное среднеквадратичное отклонение составило 22%, тогда как в базовом случае результат составил 26%. В этом случае соответствующие D _ep ^α и K _ep ^α составляли 4,8 × 10 ^–14 м ² s ^–1 и 0,067 соответственно, в отличие от 3.00 × 10 ^–14 м ² с ⁻¹ и 0,14 для базового случая. Интересные наблюдения можно сделать при анализе ландшафта RMSD (рис. 2). Присутствует «долина / каньон» с очень низкими значениями RMSD. Эта долина простирается в широком диапазоне D _ep ^α и K _ep ^α . Это контрастирует с типичной задачей оптимизации, когда точный глобальный минимум присутствует в многопараметрическом пространстве. Таким образом, существует широкий диапазон возможных комбинаций коэффициентов диффузии и распределения, которые приводят к низкому среднеквадратическому значению RMSD, что является относительно точным моделированием процесса поглощения лекарственного средства.Это проблематично, поскольку нефизическое значение D _ep ^α , например, аналогичное значению заплатки, может дать приемлемое согласие с экспериментальными данными при настройке / калибровке модели с соответствующим K _ep ^α .

Точность моделирования на протяжении всего процесса поглощения лекарственного средства оценивается путем сравнения прогнозируемого потока поглощения лекарственного средства во времени (рис. 3). Моделирование точно фиксирует начальный период поглощения, а именно существенное увеличение потока.Это увеличение происходит, когда лекарства попадают в эпидермис. Это приводит к повышенной концентрации лекарства в эпидермисе, поэтому часть лекарств там хранится. После этой начальной фазы лекарства больше не накапливаются в эпидермисе, и наступает квазистационарное состояние, при котором количество лекарств, попадающих в эпидермис, также диффундирует (рис. 4). Поскольку способность кожи накапливать лекарства достигается, лекарство в первую очередь диффундирует через эпидермис, и хранимое количество остается относительно постоянным.Поскольку концентрация лекарственного средства в пластыре (ограниченном резервуаре) со временем уменьшается, стационарные условия с постоянным потоком не достигаются. Вместо этого поток поглощения медленно уменьшается с течением времени просто потому, что градиент концентрации в эпидермисе уменьшается. Эксперименты предсказывают гораздо более резкое снижение потока, чем при моделировании, в которых предсказанное снижение имеет относительно постоянный наклон, поэтому является линейным. В течение этого периода моделирование выходит за рамки экспериментальных погрешностей.Кажется, что при моделировании не учитывается критический физический процесс, независимо от используемой комбинации D _ep ^α и K _ep ^α . Ответ ищется и находится в следующем разделе.

РИСУНОК 4 . Поток лекарственного средства, высвобождаемый пластырем в эпидермис и поглощаемый кровью, как функция времени для моделирования базового случая и оптимальной комбинации параметров для обратного моделирования. Распространение в резервуаре по сравнению с эпидермисом.

Диффузия в резервуаре по сравнению с эпидермисом

Мы стремимся раскрыть, может ли кинетика диффузии в пластыре помочь объяснить и улучшить остаточные различия, обнаруженные между экспериментами и моделированием в The Impact of Epidermal Diffusion and Partitioning . С этой целью в дополнение к изменениям в D _ep ^α и K _ep ^α включены изменения параметров в коэффициенте диффузии пятна D _pt ^α .Подмножество результирующих значений RMSD приведено на рисунке 5, как показано для различных значений K _ep ^α . Эти контурные графики показывают, как изменение отношения устойчивости к диффузии лекарственного средства в пластыре (D _pt ^α ) по сравнению с таковым в эпидермисе (D _ep ^α ) влияет на поглощение лекарственного средства. Профили поглощения лекарств для базового случая (c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ ) и для комбинации D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α вне этого параметрического пространства, которые приводят к самому низкому среднеквадратичному значению, изображены на рисунке 3.

РИСУНОК 5 . RMSD за период поглощения как функция от D _ep ^α и D _pt ^α для нескольких значений K _ep ^α для начальной концентрации пятна 80 кг м ⁻³ . Также показаны параметры для базового случая и наиболее оптимальный набор параметров.

Общая точность моделирования оценивается с помощью RMSD (рисунок 5). Более оптимальная комбинация D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α позволила значительно улучшить RMSD (0.141) по сравнению с изменением только параметров эпидермальной модели (RMSD = 0,33, The Impact of Epidermal Diffusion and Partitioning ) или базового случая (RMSD = 0,4). Нормализованное среднеквадратичное отклонение составило 9,3%. Базовый вариант дал 26%, а комбинация D _ep ^α и K _ep ^α дала 22%. Соответствующие D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α в этом случае были 3,0 × 10 ^–14 , 6.91 × ​​10 ^–16 и 2,15 соответственно, в отличие от 3,00 × 10 ^–14 , 1 × 10 ^–13 и 0,14 для базового случая. Здесь «долины / каньоны» с низкими значениями RMSD присутствуют на всех графиках. Широкий диапазон возможных комбинаций коэффициентов диффузии (D _ep ^α и D _pt ^α ) приводит к моделированию процесса поглощения лекарственного средства с низким RMSD. Это верно для каждого из выбранных коэффициентов разделения, поскольку формы поверхностей / контурных графиков аналогичны.Это открытие также означает, что разделение между пятном и эпидермисом существенно не влияет на относительную важность диффузионных процессов в этих двух доменах. Это подтверждается на рисунке 6, где минимальные значения RMSD показаны в полном параметрическом пространстве для каждого значения D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α . И D _ep ^α , и D _pt ^α имеют явный минимум.Однако для K _ep ^α существует целый диапазон, в котором достигается RMSD ниже 0,15. Оба значения выше и ниже одного приводят к низкому среднеквадратичному среднему значению. Когда лекарственная емкость эпидермиса больше единицы, а именно емкость пластыря (K _pt ^α = 1), коэффициент распределения (K _{pt / ep} ^α = K _pt ^α / K _ep ^α = c _pt ^α / c _ep ^α ) становится меньше единицы.Это указывает на то, что концентрация лекарства в пластыре в равновесных условиях ниже, чем концентрация лекарства в эпидермисе. Лекарство предпочтительно будет в эпидермисе, чем в пластыре, даже в отсутствие градиента концентрации.

РИСУНОК 6 . Минимальные значения RMSD во всем параметрическом пространстве для каждого значения (A) K _ep ^α , (B) D _ep ^α , (C) D _pt ^α .Также показаны значения базового случая.

Точность моделирования на протяжении всего процесса поглощения лекарственного средства оценивается путем сравнения прогнозируемого потока поглощения лекарственного средства во времени (рис. 3). Лучшая комбинация D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α приводит к точному прогнозу поглощения лекарственного средства на протяжении всего 72-часового периода времени, то есть почти в пределах экспериментальных полос погрешностей. Улавливаются как резкое увеличение потока во время начального периода поглощения, так и последующее нелинейное снижение.Основываясь на этих результатах, мы можем выяснить физические причины отличного согласия для конкретного набора D _ep ^α , D _pt ^α и K _ep ^α . Наименьшее RMSD и лучшее соответствие профилей потока поглощения были получены для более низкого значения D _pt ^α по сравнению с базовым случаем. D _pt ^α был определен первоначально экспериментально. Его величина привела к гораздо более легкому диффузионному переносу лекарств в пластыре, чем в эпидермисе (1.00 × 10 ^–13 м ² с ⁻¹ против 3,00 × 10 ^–14 м ² с ⁻¹ ). Первичное сопротивление диффузионному переносу от пластыря через эпидермис в диффузионную клетку было локализовано в эпидермисе в базовом случае. Это диффузионное сопротивление R _i [с м ^-1 ] определяется как:

, где d _i — толщина пластыря или эпидермиса [м]. Соответствующие сопротивления пластыря и эпидермиса равнялись 5.08 × 10 ⁸ и 1,69 × 109 с м ⁻¹ соответственно для базового случая. Лучшее согласие с экспериментами достигается, когда диффузия в резервуаре, содержащем лекарство, ограничивается сильнее, так что он также имеет заметную устойчивость к транспортировке лекарственного средства. В результате уменьшенного транспорта в пластыре будет возникать даже неоднородная концентрация в пластыре, в отличие от базового случая, как показано на рисунке 7. Помимо уменьшения концентрации в пластыре, что приводит к уменьшению градиент по коже, градиент концентрации внутри пластыря также играет роль.В результате как резкое увеличение потока поглощения лекарственного средства, так и нелинейное снижение предсказываются правильно (рис. 4).

РИСУНОК 7 . Цветовые контуры концентрации лекарственного средства в резервуаре с лекарственным средством и эпидермисе для различных моментов времени для моделей (A), , базовый случай и, (B), с оптимальными свойствами материала, определенными с помощью обратного моделирования.

Этот более низкий коэффициент диффузии пластыря предполагается с помощью моделирования на основе физики, поскольку это требуется для точного получения измеренного процесса поглощения лекарственного средства, а именно резкого увеличения потока лекарственного средства и его последующего резкого нелинейного спада.С экспериментально определенными свойствами материала пластыря реалистичное поведение поглощения лекарственного средства не может быть точно зафиксировано моделью (рис. 3). Остается вопрос, почему существует несоответствие с измеренным коэффициентом диффузии пластыря, с которым невозможно зафиксировать физическое поведение при поглощении лекарственного средства. Однако этот коэффициент диффузии измеряли в эксперименте по высвобождению лекарственного средства из пластыря в водную рецепторную среду. В этом случае пластырь подвергается воздействию различных условий, например, при наложении на кожу, и может вызвать более высокую скорость диффузии или набухание пластыря.Следовательно, кажется, что измеренный коэффициент диффузии может быть слишком высоким. Наше моделирование подтверждает, что такой высокий коэффициент диффузии не позволяет воспроизвести экспериментальное поведение поглощения лекарственного средства. Следовательно, может быть рекомендована перекрестная проверка экспериментально определенных коэффициентов диффузии трансдермальных пластырей с использованием других методов, кроме помещения в водную рецепторную среду.

Нахождение оптимального набора свойств материала с помощью многопараметрического обратного моделирования

Мы определяем оптимальный набор свойств материала (D _pt ^α , D _ep ^α , K _ep ^α ) косвенным путем. и прямое многопараметрическое обратное моделирование.Для косвенного моделирования мы искали комбинацию в значительном параметрическом пространстве из 30 618 комбинаций, что дает наилучшее согласие с экспериментальными данными. Набор параметров с наилучшим соответствием был определен в Диффузия в резервуаре по сравнению с эпидермисом . Для прямого обратного моделирования мы подошли к оптимальному решению более простым способом, без исследования всего параметрического пространства, поэтому с гораздо меньшим количеством симуляций. Оптимальные комбинации свойств материалов можно найти в таблице 2 вместе с RMSD для каждого случая.Профиль потока поглощения лекарственного средства для прямого и косвенного обратного моделирования и RMSD на каждом временном шаге показаны на рисунке 8.

ТАБЛИЦА 2 . Свойства переноса материала для базового случая моделирования из экспериментов (Rim et al., 2005) и для оптимального решения для косвенного и прямого обратного моделирования и для моделирования перекрестной проверки с использованием оптимальных параметров для моделирования поглощения лекарственного средства с другой начальной концентрацией.

РИСУНОК 8 . (A) Лекарственные потоки фентанила на поверхности 1 (g _{bl, up} ), покидающие эпидермис, из экспериментов (Exp.) и моделирование (Sim.) для начальной концентрации пятна 80 кг м ⁻³ как функция времени. Результаты показаны для базового случая и оптимальной комбинации D _ep ^α , K _ep ^α и D _pt ^α путем прямого и косвенного обратного моделирования. (B) Соответствующее нормированное среднеквадратичное значение на каждом временном шаге эксперимента.

Косвенное обратное моделирование дает гораздо лучшее решение, чем с экспериментально определенными значениями.Мы улучшили нормализованное RMSD с 26 до 9,3% и снизили максимальное отклонение (на точку) с 41 до 19%. Здесь это максимальное отклонение было рассчитано как локальное значение NRMSD для каждой точки (уравнения 3, 4), N = 1). Однако значительное параметрическое пространство исследуется систематически, что требует много времени и только при дискретных комбинациях параметров D _pt ^α , D _ep ^α , K _ep ^α . Поскольку было проанализировано только дискретное количество комбинаций, косвенное обратное моделирование дает лучшее (дискретное) решение в этом пространстве, но не самое оптимальное решение в непрерывном пространстве.Это можно улучшить, запустив еще одно параметрическое исследование оптимального набора параметров с более высоким разрешением, чтобы уменьшить шаги между значениями параметров. Тем не менее, количество симуляций для получения такого решения огромно.

Прямое обратное моделирование дает даже лучшее RMSD, чем косвенное моделирование, а также намного быстрее. Мы улучшили нормализованное RMSD с 26 до 8,8% и снизили максимальное нормализованное отклонение RMSD с 41 до 16%. Для достижения оптимального решения потребовалось всего 306 симуляций, что составляет всего 1% от того, что у нас было с косвенным обратным моделированием (30 618).Однако обратите внимание, что для проверки чувствительности решения к начальной точке было выполнено дополнительное моделирование, что добавляет другие вычисления.

Обратите внимание, что мы также выполнили прямое обратное моделирование для c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ . Оптимальные комбинации свойств материалов также показаны в таблице 2 вместе с RMSD. Мы улучшили нормализованное RMSD с 24 до 2,4% и снизили максимальное нормализованное отклонение RMSD с 26 до 3,5%.

Перекрестная проверка оптимизированной модели

Мы проверяем, был ли оптимальный набор транспортных параметров, полученных для эпидермиса и пластыря, в Поиск оптимального набора свойств материала с помощью многопараметрического обратного моделирования для конкретной начальной концентрации лекарственного средства (c _{pt , ini} ^α = 80 кг м ⁻³ ), может использоваться для более широкого рабочего диапазона патчей.С этой целью мы моделируем поглощение лекарства с другой начальной концентрацией (c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ ), для которой также доступны экспериментальные данные, но с использованием набора данных оптимальных параметров из прямого обратного моделирования. (Таблица 2), определенная для (c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ ). Наоборот, мы также выполнили ту же перекрестную проверку для начальной концентрации лекарственного средства c _{pt, ini} ^α = 80 кг м ⁻³ , используя оптимальные параметры модели, полученные в результате прямого обратного моделирования для c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ .Профили потока поглощения лекарственного средства для этого моделирования и экспериментальные данные показаны на рисунке 9, а среднеквадратичное отклонение показано в таблице 2. Результаты показывают, что имеется хорошее согласие для обеих концентраций, что в обоих случаях лучше, чем при моделировании, где Использовались экспериментально определенные свойства материала. Для c _{pt, ini} ^α = 60 кг м ⁻³ (рис. 9A) профиль концентрации полностью находится в пределах экспериментальной неопределенности. Это означает, что модель, откалиброванная с помощью обратного моделирования для конкретной концентрации, может успешно использоваться для моделирования пятен с другими дозами.Таким образом, калибровку, основанную на инверсном моделировании, необходимо выполнить только один раз, и откалиброванная модель действительна для более широкого рабочего диапазона. Обратите внимание, что в типичном моделировании, основанном на физике, обычно транспортные свойства определяются экспериментально для одного набора условий или подгоняются для соответствия определенному набору экспериментов (Rim et al., 2005). При использовании моделирования на основе физики редко исследуются вариации свойств материала в широком диапазоне рабочих условий.Коэффициенты диффузии или распределения, которые являются функцией концентрации лекарственного средства, определяются редко (Lundborg et al., 2018), и используются постоянные значения. Здесь мы показали, что это изменение в ограниченном диапазоне рабочих условий уже довольно ограничено.

РИСУНОК 9 . Потоки лекарственного средства фентанила на поверхности 1 (g _{bl, up} ), покидающие эпидермис, из экспериментов (Exp.) Для начальной концентрации пятна 60 кг м ^-3 (A) и 80 кг м ⁻³ (B) как функция времени и моделирования (Sim.). (A) Результаты моделирования показаны для базового случая с начальной концентрацией пятна 60 кг м ⁻³ и оптимальной комбинацией D _ep ^α , K _ep ^α и D _pt ^α , но где параметры получены для начальной концентрации пятна 80 кг м ⁻³ . (B) Результаты моделирования показаны для базового случая с начальной концентрацией пятна 80 кг м ⁻³ и оптимальной комбинацией D _ep ^α , K _ep ^α и D _pt ^α , но где параметры получены для начальной концентрации пятна 60 кг м ⁻³ .

Обсуждение и перспективы

В настоящем исследовании было получено хорошее согласие с экспериментальными данными для оптимального набора данных о свойствах материала, как определено с помощью обратного моделирования. Это указывает на то, что основные физические процессы включены в механистическую модель и точно фиксируются ею, а именно диффузия и разделение внутри эпидермиса и трансдермального пластыря. Однако возможно, что вторичные процессы также влияют на поглощение лекарств, которые сейчас еще не включены.Можно дополнительно смоделировать следующие процессы: 1) набухание или усыхание эпидермиса, вызванное изменением гидратации из-за наличия пластыря, поскольку кожа может значительно опухнуть; 2) химический метаболизм (или связывание) молекулы фентанила в эпидермисе; 3) физическое связывание молекул лекарства с адсорбцией молекулы лекарства в эпидермис; 4) дифференциальная диффузия в эпидермисе, которая может быть объяснена разделением его на роговой слой и жизнеспособный эпидермис, поскольку большая часть сопротивления диффузии и первичного хранения лекарственного средства происходит в СК; 5) коэффициенты диффузии и распределения, которые являются функцией концентрации лекарственного средства, а не постоянными значениями.Важность этих вторичных эффектов следует оценивать в индивидуальном порядке. Для фентанила высокая биодоступность через кожу (например, 92% в (ASHP, 2017)) означает, например, что физическая адсорбция или химический метаболизм не будут играть решающую роль.

Кроме того, температура также может влиять на проницаемость кожи для лекарств и вызывать увеличение проникновения лекарств (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2005; Iikura et al., 2019). Используя фармакокинетическую модель, было показано, что концентрации фентанила в сыворотке крови увеличиваются примерно на одну треть для пациентов с температурой тела 40 ° C из-за температурно-зависимого увеличения фентанила, высвобождаемого из системы, и повышенной проницаемости кожи.Также было показано, что более высокие температуры приводят к более высокому коэффициенту проницаемости кожи для гидрофильных лекарств. Такие исследования трансдермальной терапии фентанилом показали, что повышение температуры может привести к передозировке пациента. Для трансдермальной терапии, когда имеет место повышенная температура, физическая модель должна учитывать это, чтобы гарантировать надежность. Это можно сделать, усовершенствовав модель на основе экспериментальных данных, чтобы учесть влияние температуры на проникновение лекарств через кожу.Таким образом, механистическая модель может предсказать количество абсорбированных лекарств при повышенных температурах и связанный с этим риск. Таким образом, подход обратного моделирования также можно использовать для количественной оценки оптимальных параметров проникновения через кожу при различных температурах.

Представленное обратное моделирование может значительно сократить экспериментальные работы и ресурсы (обычно in vitro ), которые связаны с механистическим моделированием, поскольку больше не требуется определять каждый из параметров модели отдельно.Это обратное моделирование потребовало только одного эксперимента по полученному процессу — поглощению лекарства через эксперимент с диффузионной ячейкой Франца. Затем для проверки использовали эксперимент с другой концентрацией лекарственного средства в пластыре. Таким образом, удалось избежать экспериментального определения коэффициентов диффузии эпидермиса и пластыря и коэффициента разделения (D _pt ^α , D _ep ^α и K _ep ^α ), что означало бы три дополнительных эксперимента на разном оборудовании.Идея такого обратного моделирования для определения свойств материала in-silico заключается в том, что эти свойства выводятся из «обучающего набора данных», но имеют достаточную точность, чтобы впоследствии их можно было обычно применять для моделирования аналогичных случаев. Затем проверка используется как минимум для одного независимого набора данных. Это может сэкономить время и ресурсы, а значит, ускорить процесс моделирования.

Потенциальная ценность такого in-silico определения свойств материала становится еще больше, если кто-то хочет использовать механистическое моделирование для терапии отдельных пациентов.Такие механистические модели являются фундаментальным строительным блоком так называемых цифровых двойников (Defraeye et al., 2020). Этих близнецов можно использовать для управления системами трансдермальной доставки лекарств следующего поколения. В клиниках потребуются значительные дополнительные ресурсы для проведения экспериментов с образцами кожи для калибровки модели для конкретного пациента. Кроме того, в таких лабораторных экспериментах измеряются свойства материалов на отдельных частях моделируемой системы (например, эпидермис) и в различных условиях (например, водный раствор), которые отличаются от реальности, живой ткани человека.Такие модели кожи in-silico можно использовать для соответствия оптимальным параметрам модели, просто измеряя реакцию пациента на конкретный биомаркер, который является репрезентативным для интересующего лекарственного средства. После калибровки для конкретного пациента модель кожи in-silico может использоваться для оценки / разработки терапии в определенном рабочем диапазоне. Однако эта концепция все еще требует плана внедрения в клиниках, а также тщательной клинической проверки.

Косвенное обратное моделирование дало четкое представление о влиянии и чувствительности различных параметров модели и прояснило оптимальный набор параметров in-silico.Выполнение 30 618 симуляций было возможным в настоящем исследовании, поскольку использовалась одномерная модель, но для более сложных моделей это потребует больших вычислительных затрат. Прямое обратное моделирование — это самый быстрый способ выявить оптимальный набор параметров, который требует выполнения в 100 раз меньше симуляций. С другой стороны, прямое обратное моделирование не позволяет нам детально анализировать и интерпретировать форму параметрического пространства, поэтому роль разной физики.

Наконец, основанное на физике моделирование настроено для небольших молекул лекарств, которые доставляются трансдермально через системы первого поколения (Prausnitz and Langer, 2008).Помимо фентанила, подход моделирования можно использовать уже для других липофильных препаратов с малой молекулярной массой. Примерами являются бупренорфин, ротиготин, ривастигмин или ибупрофен. Для доставки более крупных молекул, таких как инсулин, требуются более совершенные системы доставки лекарств следующего поколения (Бартосова и Баджгар, 2012; Ли и др., 2018). Эти системы разрушают роговой слой с помощью микроигл или термической абляции, увеличивая поглощение лекарства за счет химических усилителей проникновения или ионтофореза (Bartosova and Bajgar, 2012).

Заключение

Мы оценили многопараметрическое обратное моделирование как быструю и надежную альтернативу для определения коэффициентов диффузии и распределения лекарственного средства для трансдермальной доставки фентанила с использованием механистического моделирования. Мы обнаружили, что точное отслеживание процесса поглощения лекарственного средства с помощью моделирования было возможно только в том случае, если диффузия в резервуаре, содержащем лекарство, была ограничена до некоторой степени, через D _pt ^α , в отличие от того, что предполагали экспериментально измеренные значения.Это означало, что неоднородная концентрация в пятне возникла с отчетливыми градиентами. Только тогда было правильно предсказано начальное резкое увеличение потока поглощения лекарственного средства и последующее нелинейное снижение.

Косвенное обратное моделирование использовалось для определения оптимальных свойств материала обшивки и заплатки, а именно коэффициентов диффузии и разделения. Было получено гораздо лучшее согласие с экспериментальным поглощением лекарственного средства по сравнению с использованием экспериментально определенных свойств материала.Мы улучшили нормализованное RMSD с 26 до 9,3% и снизили его максимальное отклонение (на точку) с 41 до 19%. Был выявлен широкий диапазон подходящих комбинаций коэффициентов диффузии и распределения, которые привели к точно смоделированному процессу поглощения лекарственного средства. Следовательно, в этой задаче оптимизации не было четкого минимума, а скорее была долина оптимальных значений. Прямое обратное моделирование дало даже лучшее RMSD, чем косвенное обратное моделирование. Мы улучшили нормализованное RMSD с 26 до 8,8% и снизили его максимальное отклонение с 41 до 16%.Кроме того, для достижения оптимального решения потребовалось всего 306 симуляций по сравнению с 30 618 при косвенном обратном моделировании, поэтому ускорение в 100 раз.

Путем перекрестной проверки мы показали, что наша модель, откалиброванная с помощью обратного моделирования для конкретной концентрации, также может успешно использоваться для моделирования пластырей с другими дозами лекарств. Таким образом, калибровку, основанную на инверсном моделировании, необходимо выполнить только один раз, чтобы получить действительную модель для более полного рабочего диапазона.Таким образом, мы успешно продемонстрировали быстрый способ построения точной механистической модели доставки лекарств. Это открывает двери для клинически готовой индивидуальной терапии, адаптированной к пациентам.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие вывод этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

Вклад авторов

TD и RR разработали концепцию исследования и получили финансирование; TD осуществляла администрирование проекта; TD провела исследование, разработала методологию, провела валидацию и выполнила моделирование с ключевыми данными от FB; ТД курирует ФБ; TD написал первоначальный черновик статьи и выполнил визуализацию с ключевыми данными от FB; RR выполнил критический обзор и редактирование.

Финансирование

Эта работа была поддержана Исследовательским фондом Новартис (грант «Виртуальное твиннинг для интеллектуальной, персонализированной трансдермальной доставки лекарств»). Мы благодарим Чандрима Шриваставу за поддержку в первой исследовательской работе по обработке данных результатов моделирования. Авторы заявляют, что это исследование получило финансирование от фонда Novartis Research Foundation. Спонсор не участвовал в разработке, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.Эта рукопись была выпущена в качестве препринта на сайте bioRxiv.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Номенклатура

Символы

A _pt Активная площадь пластыря [м ² ]

c _i ^α Концентрация лекарственного вещества α в материале i [кг м ⁻³ ]

c _{pt, ini} ^α Начальная концентрация в пластыре [кг м ⁻³ ]

d _ep Толщина эпидермиса [м]

d _pt Толщина пятна [м]

D _i ^α Коэффициент диффузии / коэффициент диффузии вещества α в материале i [м ² s ⁻¹ ]

g _{bl, up} (t) Поток поглощения через кожу в кровь в определенный момент времени [кг · м ⁻² с ⁻¹ ]

г _{Fr, вверх} (t) Поток поглощения через кожу в диффузионную ячейку Франца при определенном момент времени [кг м ⁻² с ⁻¹ ]

K _{A / B} ^α Коэффициент распределения между материалом A и B для вещества α

K _{o / w} ^α Коэффициент распределения между октанолом и водой для вещества α

K _i ^α Лекарственная способность вещества α в материале i [-]

N Количество точек измерения

R _i Диффузионная стойкость материала [с м ^-1 ]

R _ep Радиус эпидермиса в модели [м]

R _ep Радиус трансдермального пластыря [м]

S _s ^α Объемный источник для вещества α [кг м ⁻³ с ⁻¹ ]

т Время [с]

Греческие символы

α индикатор вещества

ψ ^α лекарственный потенциал субстанции α [кг · м ⁻³ ]

Индексы

bl Кровь

i Индикатор материала

ini Исходный

ep 9223 вверх Поглощение

pt Patch

Sim. В моделировании

Exp. В экспериментах

Сокращения

TDDS Системы трансдермальной доставки лекарств

RMSD Среднеквадратичное отклонение

NRMSD Нормализованное среднеквадратичное отклонение

Литература

Akkaram, S., Beeswalon, S. , Х. и Виггс Г. (2007). Технология обратного моделирования для оценки параметров. Struct. Мультидисковый Оптим. 34 (2), 151–164. DOI: 10.1007 / s00158-006-0067-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Амара, А. А., Петлин, Д. Г., Грайс, Дж. Э., Хэдграфт, Дж., Робертс, М. С., Анисимов, Ю. Г. (2018). Компартментное моделирование кожного транспорта. Eur. J. Pharm. Биофарм. 130, 336–344. doi: 10.1016 / j.ejpb.2018.07.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

ASHP (2017). Американское общество фармацевтов системы здравоохранения: информация о лекарствах . Бетесда, Мэриленд: ASHP.

Барберо А. М. и Фраш Х. Ф. (2017). Влияние неоднородности рогового слоя, анизотропии, асимметрии и фолликулярного пути на трансдермальное проникновение. J. Control. Выпуск 260, 234–246. doi: 10.1016 / j.jconrel.2017.05.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Caccavo, D., Barba, A. A., d’Amore, M., De Piano, R., Lamberti, G., Rossi, A., et al. (2017). Моделирование модифицированного высвобождения лекарственного средства из систем доставки лекарств изогнутой формы — купол Matrix®. Eur. J. Pharm. Биофарм. 121, 24–31. doi: 10.1016 / j.ejpb.2017.08.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кейси, М. и Винтергерст, Т. (2000). Специальная группа по вопросам передового опыта «Качество и доверие к промышленным CFD» . 1-е изд. Кембридж, Соединенное Королевство; ERCOFTAC.

Чавоши, С., Раби, М., Рафизаде, М., Раби, Н., Шамсабади, А.С., Багерзаде, М., и др. (2019). Математическое моделирование высвобождения лекарства из биоразлагаемых полимерных микроигл. БДМ 2 (2), 96–107. doi: 10.1007 / s42242-019-00041-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Chen, L., Han, L., Saib, O., and Lian, G. (2015). In silico прогнозирование чрескожной абсорбции и кинетики распределения химических веществ. Pharm. Res. 32, 1779–1793. doi: 10.1007 / s11095-014-1575-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Defraeye, T., Bahrami, F., Ding, L., Malini, R. I., Terrier, A., and Rossi, R. M. (2020).Прогнозирование трансдермальной доставки фентанила с использованием механистического моделирования для индивидуальной терапии. Фронт. Pharmacol. 11, 585393. doi: 10.3389 / fphar.2020.585393

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

FDA (2016). Отчетность об исследованиях компьютерного моделирования в представленных медицинских устройствах — руководство для сотрудников промышленности, пищевых продуктов и медикаментов . Сильвер-Спринг, доктор медицины: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Феррейра, Дж. А., де Оливейра, П., и Пена, Г. (2017). Трансдермальный ионтофорез — количественное и качественное исследование. Comput. Математика. Прил. 74 (10), 2231–2242. doi: 10.1016 / j.camwa.2017.07.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Филипович Н., Савельич И., Рак В., Граеллс Б. О. и Биелич Г. (2017). Расчетно-экспериментальная модель системы трансдермальной ионтофоретической доставки лекарств. Внутр. J. Pharm. 533 (2), 383–388. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2017.05.066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Franke, J., Hellsten, A., Schlünzen, H., and Carissimo, (2007). Руководство по передовой практике моделирования потоков в городской среде с помощью CFD . Гамбург, Германия: Гамбургский университет.

Гаджула, К., Гупта, Р., Шридхар, Д. Б., и Рай, Б. (2017). Модель кожи In-silico: многомасштабное имитационное исследование транспорта лекарств. J. Chem. Инф. Модель. 57 (8), 2027–2034. doi: 10.1021 / acs.jcim.7b00224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hansen, S., Henning, A., Naegel, A., Heisig, M., Wittum, G., Neumann, D., et al. (2008). In-silico модель кожного проникновения, основанная на экспериментально определенных входных параметрах. Часть I: экспериментальное определение коэффициентов распределения и диффузии. Eur. J. Pharm. Биофарм. 68 (2), 352–367. doi: 10.1016 / j.ejpb.2007.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Iikura, H., Uchida, K., Ogawa-Fuse, C., Bito, K., Naitou, S., Hosokawa, S., et al. (2019).Влияние температуры и влажности на проникновение в кожу гидрофильных и гидрофобных препаратов. AAPS PharmSciTech 20 (7), 1–9. doi: 10.1208 / s12249-019-1481-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kim, S., Thiessen, P.A., Bolton, E.E., Chen, J., Fu, G., Gindulyte, A., et al. (2016). База данных веществ и соединений PubChem. Nucleic Acids Res. 44 (44), D1202 – D1213.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ларсен, Р.Х., Нильсен, Ф., Соренсен, Дж. А., и Нильсен, Дж. Б. (2003). Проникновение фентанила через кожу: индивидуальные и внутриличностные вариации. Pharmacol. Toxicol. 93 (5), 244–248. doi: 10.1046 / j.1600-0773.2003.pto930508.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Х., Сонг, К., Байк, С., Ким, Д., Хён, Т., и Ким, Д. Х. (2018). Трансдермальная доставка лекарств с помощью устройств. Adv. Препарат Делив. Ред. 127, 35–45. doi: 10.1016 / j.addr.2017.08.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lundborg, M., Веннберг, К. Л., Нарангифард, А., Линдал, Э., и Норлен, Л. (2018). Прогнозирование проницаемости лекарственного средства через кожу с помощью моделирования молекулярной динамики. J. Control. Выпуск 283, 269–279. doi: 10.1016 / j.jconrel.2018.05.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мадхиха, С., Малик, А., Абдулла, И., и Махали, С. М. (2018). Аналитический раствор для модели трансдермальной доставки лекарств с помощью полых микроигл. Внутр. J. Appl. Англ. Res. 13 (1), 737–742.

Google Scholar

Митраготри, С., Анисимов, Ю. Г., Бунге, А. Л., Фраш, Х. Ф., Гай, Р. Х., Хадграфт, Дж. И др. (2011). Математические модели проницаемости кожи: обзор. Внутр. J. Pharm. 418, 115–129. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2011.02.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Muijsers, R. B., and Wagstaff, A. J. (2001). Трансдермальный фентанил: обновленный обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности в борьбе с болью при хроническом раке. Наркотики 61 (15), 2289–2307. DOI: 10.2165 / 00003495-200161150-00014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Naegel, A., Hansen, S., Neumann, D., Lehr, C.M., Schaefer, U.F., Wittum, G., et al. (2008). In-silico модель кожного проникновения, основанная на экспериментально определенных входных параметрах. Часть II: математическое моделирование диффузионных экспериментов in vitro . Идентификация критических входных параметров. Eur. J. Pharm. Биофарм. 68, 368–379.doi: 10.1016 / j.ejpb.2007.05.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Naegel, A., Heisig, M., and Wittum, G. (2009). Сравнение двух- и трехмерных моделей для моделирования проницаемости рогового слоя человека. Eur. J. Pharm. Биофарм. 72 (2), 332–338. doi: 10.1016 / j.ejpb.2008.11.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Naegel, A., Hahn, T., Schaefer, U. F., Lehr, C.-M., Heisig, M.и Виттум Г. (2011). Проникновение через кожу конечными дозами: сравнение профилей концентрация-глубина из эксперимента и моделирования. Comput. Vis. Sci. 14 (7), 327–339. doi: 10.1007 / s00791-012-0186-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Полат Б. Э., Дин В. М., Лангер Р. и Бланкштейн Д. (2012). Физический механизм, объясняющий доставку химических усилителей проникновения в кожу во время трансдермального сонофореза — понимание наблюдаемого синергизма. Дж.Выпуск управления 158 (2), 250–260. doi: 10.1016 / j.jconrel.2011.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Понтрелли, Г., и Де Монте, Ф. (2014). Двухфазная двухслойная модель трансдермальной доставки лекарств и чрескожного всасывания. Math. Biosci. 257, 96–103. doi: 10.1016 / j.mbs.2014.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рим, Дж. Э., Пинский, П. М., и Ван Осдол, В. В. (2005). Конечно-элементное моделирование сопряженной диффузии с разделением при трансдермальной доставке лекарств. Ann. Биомед. Англ. 33 (10), 1422–1438. doi: 10.1007 / s10439-005-5788-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рим, Дж. Э., Пинский, П. М., и Ван Осдол, В. В. (2009). Структура многомасштабного моделирования трансдермальной доставки лекарств. Ann. Биомед. Англ. 37 (6), 1217–1229. doi: 10.1007 / s10439-009-9678-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роуч, П. Дж. (1994). Перспектива: метод единой отчетности по исследованиям уточнения сетки. J. Fluids Eng. 116 (3), 405–413. doi: 10.1115 / 1.2₁

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ronnander, P., Simon, L., Spilgies, H., and Koch, A. (2018). Моделирование растворения in vitro и высвобождения суматриптана сукцината из микроигл на основе поливинилпирролидона. Eur. J. Pharm. Sci. 125, 54–63. doi: 10.1016 / j.ejps.2018.09.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зельцер, Д., Хан, Т., Naegel, A., Heisig, M., Kostka, K.H., Lehr, C.M., et al. (2013). Баланс массы кожи конечными дозами, включая боковую часть: сравнение эксперимента, фармакокинетического моделирования и диффузионных моделей. J. Control. Выпуск 165 (2), 119–128. doi: 10.1016 / j.jconrel.2012.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зельцер, Д., Нойман, Д., Нойман, Х., Костка, К., Лер, К., и Шефер, У. Ф. (2015). Стратегия in-silico прогнозирования кожной абсорбции у человека. Eur. J. Pharm. Биофарм. 95, 68–76. doi: 10.1016 / j.ejpb.2015.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ширази, Р. Н., Ислам, С., Уифер, Ф. М., Уайт, В., Варела, К. Э., Виллани, А. и др. (1900). Многоуровневые подходы к экспериментальному и компьютерному моделированию для характеристики доставки терапии к сердцу из имплантируемого эпикардиального резервуара биоматериала. Adv. Здоровьеc. Матер. 16, 18. doi: 10.1002 / adhm.2018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Торопова, А.П., Торопов А.А. (2017). Индекс идеальности корреляции: критерий предсказуемости моделей QSAR по проницаемости кожи? Sci. Total Environ. 586, 466–472. doi: 10.1016 / j.scitotenv.2017.01.198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (2005 г.). Этикетка для дурагезирующих средств . Сильвер-Спринг, доктор медицины: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (2020 г.). Адаптивные дизайны для клинических испытаний лекарств и биопрепаратов: руководство для промышленности .Сильвер-Спринг, доктор медицины: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Виттум Р., Негель А., Хейсиг М. и Виттум Г. (2017). Математическое моделирование жизнеспособного эпидермиса: влияние формы и вертикального расположения клеток. Math. Мех. Твердые тела 25, 1046–1059. doi: 10.1177 / 1081286517743297

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhan, X., Mao, Z., Chen, J., and Zhang, Y. (2015). Сополимер акрилата: мембрана, регулирующая скорость в системе трансдермальной доставки лекарств. E-Polymers 15 (1), 55–63.doi: 10.1515 / epoly-2014-0123

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Спецификация модели

: выбор правильной модели регрессии

Спецификация модели — это процесс определения того, какие независимые переменные следует включать и исключать из уравнения регрессии. Как выбрать лучшую регрессионную модель? Мир сложен, и попытки объяснить его на небольшом примере не помогают. В этом посте я покажу вам, как выбрать правильную модель. Я расскажу о статистических методах, трудностях, которые могут возникнуть, и дам практические советы по выбору вашей модели.Часто процесс выбора переменных представляет собой смесь статистики, теории и практических знаний.

Необходимость выбора модели часто начинается, когда исследователь хочет математически определить взаимосвязь между независимыми переменными и зависимой переменной. Обычно исследователи измеряют множество переменных, но включают в модель только некоторые. Аналитики стараются исключить независимые переменные, которые не связаны между собой, и включают только те, которые действительно связаны с зависимой переменной.В процессе спецификации аналитики обычно пробуют различные комбинации переменных и различные формы модели. Например, они могут попробовать разные термины, объясняющие взаимодействие между переменными и кривизной данных.

Аналитикам необходимо достичь баланса Златовласки, включив правильное количество независимых переменных в уравнение регрессии.

• Слишком мало : Неуказанные модели имеют тенденцию к предвзятости.
• Слишком много : Модели с завышенными характеристиками имеют тенденцию быть менее точными.
• Совершенно верно : Модели с правильными терминами не предвзяты и являются наиболее точными.

Чтобы избежать смещения результатов, уравнение регрессии должно содержать все независимые переменные, которые вы специально тестируете в рамках исследования, а также другие переменные, которые влияют на зависимую переменную.

Связанное сообщение : Когда следует использовать регрессию?

Статистические методы для спецификации модели

Вы можете использовать статистические оценки в процессе спецификации модели.Различные показатели и алгоритмы могут помочь вам определить, какие независимые переменные следует включить в уравнение регрессии. Я рассмотрю некоторые стандартные подходы к выбору модели, но, пожалуйста, нажмите на ссылки, чтобы прочитать мои более подробные сообщения о них.

Скорректированный R-квадрат и предсказанный R-квадрат : Как правило, вы хотите выбрать модели с большими скорректированными и предсказанными значениями R-квадрата. Эта статистика может помочь вам избежать фундаментальной проблемы с обычным R-квадратом — всегда увеличивается, когда вы добавляете независимую переменную.Это свойство побуждает вас указать слишком сложную модель, которая может привести к неверным результатам.

• Скорректированный R-квадрат увеличивается только тогда, когда новая переменная улучшает модель более чем случайно. Переменные низкого качества могут привести к его снижению.
• Прогнозируемый R-квадрат — это метод перекрестной проверки, который также может уменьшаться. Перекрестная проверка разделяет ваши данные, чтобы определить, можно ли обобщить модель за пределами вашего набора данных.

P-значения для независимых переменных : В регрессии p-значения меньше уровня значимости указывают на то, что термин является статистически значимым.«Редукция модели» — это процесс включения всех переменных-кандидатов в модель с последующим многократным удалением одного члена с наивысшим несущественным p-значением до тех пор, пока ваша модель не будет содержать только значимые члены.

Пошаговая регрессия и регрессия лучших подмножеств : Эти две автоматизированные процедуры выбора модели представляют собой алгоритмы, которые выбирают переменные для включения в уравнение регрессии. Эти автоматизированные методы могут быть полезны, когда у вас много независимых переменных, и вам нужна помощь на исследовательских этапах процесса выбора переменных.Эти процедуры могут предоставить статистику Mallows ’Cp, которая поможет вам найти баланс между точностью и смещением.

Осложнения в реальном мире в процессе спецификации модели

Хорошая новость заключается в том, что существуют статистические методы, которые могут помочь вам в спецификации модели. К сожалению, может возникнуть множество осложнений. Не бойся! Дам дельный совет!

• Ваша лучшая модель настолько хороша, насколько хороши данные, которые вы собираете. Определение правильной модели зависит от того, правильно ли вы измеряете переменные.Фактически, когда вы опускаете важные переменные из модели, оценки переменных, которые вы включаете, могут быть смещенными. Это состояние известно как смещение пропущенной переменной. Если вы не можете включить конфаундер, рассмотрите возможность включения прокси-переменной, чтобы избежать этой систематической ошибки.
• Образец, который вы собираете, может быть необычным — либо по счастливой случайности, либо по методологии. При работе с образцами неизбежны ложные открытия и ложные отрицания.
• Мультиколлинеарность возникает, когда независимые переменные в уравнении регрессии коррелированы.Когда присутствует мультиколлинеарность, небольшие изменения в уравнении могут привести к резким изменениям коэффициентов и значений p. Это также может снизить статистическую значимость релевантных переменных. По этим причинам мультиколлинеарность затрудняет выбор модели.
• Если вы подбираете много моделей в процессе выбора модели, вы найдете переменные, которые кажутся статистически значимыми, но коррелируют только случайно. Эта проблема возникает из-за того, что все проверки гипотез имеют ложную частоту обнаружения.Этот тип интеллектуального анализа данных может создать впечатление, что даже случайные данные имеют важные отношения!
• P-значения, скорректированный R-квадрат, предсказанный R-квадрат и Cp Маллоуса могут указывать на различные уравнения регрессии. Иногда нет однозначного ответа.
• Пошаговая регрессия и регрессия лучших подмножеств могут помочь на ранних этапах спецификации модели. Однако исследования показывают, что эти инструменты могут приблизиться к правильному ответу, но обычно не определяют правильную модель.

Практические рекомендации по спецификации модели

Спецификация регрессионной модели — это не только искусство, но и наука.Статистические методы могут помочь, но в конечном итоге вам придется уделять большое внимание теории и другим соображениям.

Теория

Перед началом сбора данных рекомендуется изучить литературу, чтобы получить теоретическое представление о соответствующих независимых переменных, их взаимосвязях с зависимой переменной, а также о знаках ожидаемых коэффициентов и величинах эффектов. Развитие ваших знаний поможет вам в первую очередь собрать правильные данные и поможет вам определить лучшее уравнение регрессии, не прибегая к интеллектуальному анализу данных.Для получения дополнительной информации об этом процессе прочтите 5 шагов для проведения научных исследований со статистическим анализом.

Спецификация не должна основываться только на статистических показателях. Фактически, основа вашего процесса выбора модели должна во многом зависеть от теоретических соображений. Обязательно определите, совпадают ли ваши статистические результаты с теорией, и при необходимости внесите коррективы. Например, если теория предполагает, что независимая переменная важна, вы можете включить ее в уравнение регрессии, даже если ее p-значение не имеет значения.Если знак коэффициента противоположен теории, исследуйте и либо измените модель, либо объясните несоответствие.

Простота

Аналитики часто думают, что сложные задачи требуют сложных уравнений регрессии. Однако исследования показывают, что упрощение обычно дает более точные модели *. Если у вас есть несколько моделей с одинаковой предсказательной силой, выберите самую простую, потому что она, скорее всего, будет лучшей.

Начните с простого, а затем добавляйте сложность только тогда, когда это действительно необходимо.По мере того, как вы усложняете модель, возрастает вероятность того, что вы адаптируете ее к особенностям вашего конкретного набора данных, а не к реальным отношениям в совокупности. Такое переоснащение снижает возможность обобщения и может привести к результатам, которым вы не можете доверять.

Чтобы избежать чрезмерно сложных моделей, не гонитесь бездумно за высоким R-квадратом. Подтвердите, что дополнительная сложность согласуется с теорией и дает более узкие интервалы прогнозирования. Проверьте другие показатели, такие как прогнозируемый R-квадрат, которые могут предупредить вас о переобучении.

Остаточные участки

В процессе спецификации проверьте графики остатка. Графики остатков — это простой способ избежать смещения моделей и помочь вам внести коррективы. Например, графики остатков отображают закономерности, когда недоопределенное уравнение регрессии смещено, что может указывать на необходимость моделирования кривизны. Простейшая модель, которая создает случайные остатки, является отличным претендентом на то, чтобы быть достаточно точной и беспристрастной.

В конечном счете, статистические показатели не могут сказать вам, какое уравнение регрессии лучше.Они просто не понимают основ предметной области. Ваш опыт всегда является жизненно важной частью процесса спецификации модели! Для получения дополнительной информации о процессе регрессионного моделирования прочтите мой пост: Пять советов по регрессионному анализу, чтобы избежать распространенных ошибок.

Выбор правильной регрессионной модели — это одна проблема, а выбор правильного типа регрессионного анализа для ваших данных — совсем другое дело.

Если вы изучаете регрессию, ознакомьтесь с моим руководством по регрессии!

Артикул

Целльнер, А.(2001), Сохраняйте сложную простоту. В Keuzenkamp, ​​H. & McAleer, M. Eds. Простота, логический вывод и моделирование: как сделать все до мелочей простым . Издательство Кембриджского университета, Кембридж.

Примечание: я написал другую версию этого поста, которая появилась в другом месте. Я полностью переписал и обновил его для своего блога.

Связанные

Неопределенность в моделях катастроф: насколько она разумна?

Гильермо Франко, руководитель отдела исследования рисков катастроф — Европа, Ближний Восток и Африка

Контакт

Кажется разумным ожидать некоторой степени неопределенности в результатах моделирования катастроф.Однако нередко модели дают результаты, которые различаются по нескольким факторам. Чтобы оценить, насколько эта неопределенность эпистемическая , из-за нашего неполного знания задействованных физических явлений, эта существующая неопределенность должна быть определена количественно.

Иногда предполагается, что количественная оценка неопределенности может быть просто достигнута путем тестирования чувствительности, изменения параметров модели и отслеживания изменений в результатах. Однако важно отметить, что сначала необходимо найти действительный и научно правдоподобный диапазон значений параметров и их соответствующую вероятность.

Это требует значительных исследовательских усилий. Рассмотрим, например, предположения об уязвимости для опасностей ветра. Изучив исследование (1), кажется очевидным, что общий объем знаний, доступных для характеристики повреждаемости зданий ветром, относительно невелик. Тем не менее, модели ветра действительно существуют для десятков стран, и каждая делает предположения о поведении сотен классов зданий, представляющих различные комбинации структурных особенностей. Следовательно, можно ожидать большой неопределенности.Однако оценка того, является ли каждое из допущений модели разумным, должна основываться на сравнении с существующими объективными оценками, данными и теориями.

Проведение такого типа сравнения является сложной задачей по двум причинам: во-первых, не все модели ясно показывают свои предположения, и, во-вторых, трудно найти наборы данных, с которыми мы могли бы их сравнивать. Производители моделей предполагают, что их новые платформы повысятся и будут способствовать прозрачности, что должно постепенно решать первую проблему.Второй, пока что в значительной степени оставлен на усмотрение рынка, и в Guy Carpenter компонент «Научная оценка» инициативы «Анализ пригодности модели» (MSA) ^SM сосредоточен на этой цели.

По мере того, как новые модели попадают на рынок (пере) страхования через традиционных или новых поставщиков, критическая оценка встроенных допущений становится все более важной. Чтобы успешно обосновать и аргументировать выбор модели или повторную калибровку, будет все больше и больше полагаться на количественные научные сравнения.

Щелкните здесь, чтобы зарегистрироваться, чтобы получать обновления по электронной почте >>

Примечание:

1. «Критическое сравнение моделей уязвимости урагана с применением к внетропическим циклонам в Северной Европе» М. Лопеман, G. Deodatis и G. Franco, опубликованные на 11 ^{-й Международной конференции по структурной безопасности и надежности} (ICOSSAR), Нью-Йорк, июнь 2013 г.

Что нужно для того, чтобы стать моделью-мужчиной? | Работа

Мэри Дауд Обновлено 30 июня 2018 г.

Мужским моделям требуется определенный невыразимый вид и имидж, когда они позируют художнику или фотографу.Также не повредит быть высоким, смуглым и точным изображением греческого бога. Конкретные требования зависят от конкретного концерта и от типа моделирования, которое вы выполняете. Например, требования к росту, весу и размеру одежды применяются к моделям высокой моды и моделям для подиумов, но коммерческие модели в печатной рекламе бывают самых разных форм и размеров, включая мужские модели больших размеров.

Описание работы

Модели-мужчины позируют в разных позах для фотографов и художников, которые стремятся создать определенный образ.Вас возьмут на работу, если вы будете иметь идеальный вид и отношение к бренду компании, рекламной кампании или желаемому художественному продукту. Физические требования зависят от типа работы по моделированию. На подиуме мужчины-модели, которые носят последнюю дизайнерскую одежду, должны быть ростом не менее 6 футов. Модели-мужчины, сфотографированные в коммерческих рекламных целях, должны быть ростом от 5 футов 11 дюймов до 6 футов 2 дюйма и вписываться в куртку 40R. Модели рук и ног должны иметь прямые придатки и ровный оттенок кожи для моделирования украшений или обуви.Поскольку средства к существованию мужчины-модели зависят от приятной внешности, он должен внимательно следить за своим питанием, режимом физических упражнений и режимом сна. Модели-мужчины должны проводить долгие часы на кастингах, делая тестовые съемки, чтобы директор по кастингу мог определить, подходят ли модели для конкретной работы. Мужчины-модели также должны продвигать себя в социальных сетях, чтобы увеличить свое присутствие и повысить свои шансы быть обнаруженными.

Образование

Никакого формального образования не требуется, и некоторые модели начинают успешную карьеру еще в средней школе.Для достижения успеха важнее природный талант, красивая внешность и обучение на рабочем месте. В школах карьеры доступны классы моделирования, которые научат вас создавать фотогеничные выражения лица, позировать по-разному, разрабатывать рекламные материалы и расхаживать по подиуму. Бюро статистики труда указывает, что такие классы не обязательно ведут к рабочим местам. Если вам не повезло быть обнаруженным, вам нужно будет пробиться в профессию, обратившись в модельные агентства, предоставив им несколько качественных снимков головы и несколько снимков всего тела, включая одно изображение без рубашки.Если модельные агенты увидят потенциал, вас пригласят на собеседование и научат основам.

Лучшие модели-мужчины могут зарабатывать более 1 миллиона долларов в год, но это бледнеет по сравнению с тем, что зарабатывают супермодели-женщины. Независимо от пола, немногие модели добиваются успеха. Как и актеры, модели ждут, пока не будут объявлены вакансии, пытаясь найти работу и часто оказываясь в период безработицы. BLS сообщает, что по состоянию на 2016 год модели мужского и женского пола зарабатывают в среднем 22099 долларов в год или 11,01 доллара в час.Это означает, что одна половина всех моделей зарабатывает больше среднего, а другая половина — меньше. Почасовая заработная плата варьируется от 8,17 долларов до более 23,78 долларов в зависимости от континуума заработной платы для моделей.

Промышленность

Моделирование выглядит гламурно, но также требует высокой устойчивости к нагрузкам. Расписание непредсказуемо, и агентство может потребовать, чтобы модель села в самолет в течение нескольких часов для фотосессии. Мужские модели работают в самых разных местах при любых погодных условиях. Нагота требуется для некоторых работ, таких как моделирование для учащихся на уроках рисования и на уроках скульптуры в художественной студии.Моделям нужна выносливость, чтобы выглядеть свежо и сохранять бдительность, когда часами позируют на съемочной площадке. Мужчины-модели, нанятые из-за их худощавого андрогинного вида, могут быть подвержены риску развития расстройства пищевого поведения.

Годы опыта

Талантливые, популярные модели получают все больше предложений по моделированию по мере того, как они приобретают опыт и видимость. Модели должны тщательно рассчитывать свою карьеру, чтобы не достичь пика слишком рано.

No related posts.